含镍的牙科合金的安全性

编者按：为了了解镍铬合金的安全性，我们检索并翻译了此篇综述。这篇综述全面总结并报告了近20年的相关研究，有基础的体外实验，也有长期的临床观察结果。对于我们深入认识含镍的牙科合金的生物学特点有重要帮助。相信大家阅读后，会感觉受益匪浅。

含镍的牙科合金的安全性
综述 Dental Material 22(2006)1163-1168
James C.Setcos*，Amir Babaei-mahani**，Lucy Di Silvio***， Ivar A.Mjoer****，Nairn H.F.Wilson***
*英国曼彻斯特大学牙科修复系
**英国Guy’s and St.Thormas 医院
***英国伦敦皇家学院Guy’s牙科研究院St.Thormas 医院
****美国佛罗里达大学牙科学院保存学系

董静译 冯海兰校

      摘要: 镍是许多牙科合金中的一种成分。本文综述了自1985年以来发表的口腔科关于镍的生物学反应的文章。镍是一种致敏原，但是没有证据表明患者仅由于接触了含镍的牙科矫治器或修复体而增加了过敏的风险。对镍的过敏反应仅发生在口腔治疗前已对镍过敏者，即便如此，也是非常罕见的。临床证据显示，来自矫治器的小剂量的镍，甚至可以使患者对这种致敏原耐受。有文章报告，从牙科合金中析出的镍量非常少。一些有轻微细胞毒性的镍的化合物，在工业制作环境中吸入，被认为是涉嫌致癌因素。但是这种情况没有表现在牙科操作过程中，包括技工室制作过程中。含镍的合金及化合物在口腔及牙科常规暴露过程中，没有增加癌症的风险。结论：按照制定的操作规程接触含镍的牙科合金，对于患者及牙科相关人员没有潜在的危险。

1.简介
      不同形式的为牙科保健所提供的含镍牙科合金，其使用一直是成功的。许多这些合金运用于现存的临床修复体的制作，已经有很多年了，这些修复体包括冠，固定桥，可摘局部义齿等。另外，含镍合金在正畸领域也被广泛的运用，如金属托槽，弓丝，带环，弹簧，结扎丝等。许多器械和装置，如牙体牙髓的器械也含有镍。
      1985年在美国密西根，就牙科合金的生物相容性，毒性和致敏性召开了国际研讨会。研讨会主要得出这样的结论：尽管对于许多铸造和锤造的牙科合金明显还缺乏在生物相容性上的有关数据，但其临床功效是值得肯定的。在密西根研讨会20年后，仍然有人对含镍牙科合金提出质疑，而且不仅口腔内有这些金属的人很关注其可能出现的副作用，临床医生以及他们的技师也很关注这个问题。
      众所周知，镍是一种过敏原。一个对芬兰青春期少年的流行病学研究中显示，30%的女孩和3%的男孩对镍过敏。研究者认为这个结果和与青少年中很流行的扎耳孔时对镍的敏感性有关，因为扎耳孔的人有31%对镍过敏，而没有扎耳孔的只有2%。由于镍在牙科领域不断提高合金质量的过程中有重要作用，我们认为定期的提供一篇有证可循的综述，包括对含镍牙科合金的生物反应性和生物相容性的知识和理解的归纳，是十分重要的。

1.1镍的性质
      镍是银白色坚硬的固体，是具有铁磁性的过渡性金属，原子序数为28，高温下耐腐蚀。广泛应用于包括不锈钢在内的很多合金中。也可作为杂质而存在于任何一种合金中。镍被用于制作硬币，珠宝，镍镉电池和催化剂，在氢化作用下液态向固态脂肪转化过程中起催化作用，如制作人造黄油和植物制起酥油等。有报道，2000年世界范围镍的生产量是1080千吨。镍对某些植物和动物来说是必不可少的。含镍的化合物到处可见，而且作为正常饮食的一部分被人体代谢，例如来自蔬菜中的镍等，粗略估计人每日摄入镍的量大约为100-600ug。镍参与人体中某些酶系中的组成，被认为是必需的微量元素。

1.2 含镍合金的反应性
      变态反应是免疫系统介导的。过敏体质的人，可因相当少量的过敏原而引发变态反应。例如，皮肤长期直接与镀镍材料的接触，镍离子可从其中释放出来。个体肯定当然是先对过敏原敏感，然后暴露于过敏原，如果剂量很大的话，就可能出现变态反应。有很多过敏原已经应用于牙科临床工作中，尤其如丁香油，水银，镍，铬，钴，树脂基托的成分和许多其他化学制剂。牙科主要的变态反应，包括对牙科含镍合金的变态反应在内，有IV型超敏反应和细胞介导的T淋巴细胞免疫反应。
      毒性反应是剂量依赖性反应。效果主要取决于材料的滤出。一些毒性效应可因一次大的剂量或累积重复的小的剂量超过阈值。我们并不知道诱发或引发镍过敏的机制是否如上所述。尽管剂量-效应在毒性反应中是无可厚非的，但需要指出的是，对于反应的阈值从端点到端点也有所不同，而且某种程度上不同个体之间也存在差异。
      牙科含镍合金可耐受腐蚀，同时伴有金属粒子的析出。但是，毒性反应并不像是一次暴露的结果，原因很简单，因为粒子析出的速度很慢，其剂量远小于毒性阈值。理论上，反复小剂量的暴露可引起毒性反应。然而，这类反应很罕见，而且通常认为不会和在牙科运用中的含镍合金有任何联系。有研究支持这个观点，尽管近期的出版物指出，长期暴露于牙科含镍合金可能会对人体单核细胞以及口腔粘膜不利。

2．牙科合金中镍的析出
      在不同的条件下牙科合金中镍离子的析出情况已经有人开始研究。但实验室里粒子析出的研究对临床的意义还很难去评估。有学者研究从牙科铸造合金中析出的元素在细胞培养基中培养10个月，其中从镍铬合金中析出的镍粒子总量是最低的之一，大约是6ug/cm2。这样低的析出速度是提取的培养介质PH在7.2的条件下行成的，正如更早的研究中所显示的，在PH2.3时超过35天中元素析出的速度远远高于此。从这些研究中可以看出，合金暴露于不同的环境中，合金的反应是不同的，例如浸泡介质的PH值不同则效果不同。在正畸领域，镍钛和不锈钢的镍离子析出量在第一周是不断增加的，而随后开始减少。实验室条件下对合金进行热处理，显示这样会显著增加金属离子的析出速度至15-60倍。另有一些研究显示，镍离子的析出与正畸弓丝中镍含量并不成比例，却和合金的性质以及矫治器的制作程序相关。一个实验室试验，将金属器具浸入0.9%的氯化钠溶液中，显示与静态条件相比，在有功能性刺激的条件下（动态），镍累积析出量有明显增多。
      正畸患者需要保持良好的口腔卫生，这就包括常规的刷牙。一项研究刷牙影响的体外研究显示，在使用牙膏时从镍合金中析出的元素显著的增加，但未使用牙膏时元素析出没有显著增加。还有证据显示，一些口腔漱口水可能会增加正畸矫治器中银焊接点的离子释放。
      对带有正畸固定矫治器的患者唾液取样，结果显示相比没有带矫治器的患者唾液样本，镍的浓度和质量在初期都有显著增加。但3周后，这两组的唾液样本中镍的浓度和质量却没有显著差异。另一项研究取样自佩戴矫治器者第一个月和未佩戴矫治器的患者唾液，其结果和上述研究相似，也是两组之间镍和铬的浓度没有显著性差异。一项取样自31位正畸治疗初期患者血样本的研究显示，与其未带矫治器时相比，血中镍的浓度检测未有增加。
      值得注意的是，从金属修复体和口内矫治器中析出的镍离子，一般会被患者吞下去，不会在口腔内环境中积聚。而且从牙科合金中析出镍的总量要远少于我们进食所摄入镍的量，尽管对于先前就对镍过敏的患者来说，咽下的离子会明显增加全身的镍含量。
      要评价低剂量暴露于有潜在毒性的牙科材料的危险度，这是很困难的。对小量的可滤出成分的研究，经常导致无肯定结果。因此研究者开始在口腔高度暴露于这些物质的高危人群中研究, 研究危险度是否与暴露相关。建立高危人群的标准是，个体能够证明其暴露的剂量高于普通公众，例如意外暴露于相关物质或通过职业而产生的暴露。这些个体所表现出的副反应形成了一个基线，由此来判断暴露于低剂量毒性物质的个体可能出现的效果。为了判断低剂量组的危险度，需要知道效果出现时的阈值，并和暴露水平进行比较。
      人体暴露于某种金属时，金属的性质对其生物性影响起着很重要的作用。暴露于金属离子危害性最大的途径是静脉内的暴露，例如可能发生在透析或注射药物时。最小的毒性暴露途径是平常的口腔内摄取。因此，口腔内金属暴露的毒性阈值浓度可以是静脉内暴露的几百倍。对于牙科材料，暴露途径主要是摄取。Sunderman等的一项研究表明，饮水时摄入的镍接近四分之一在肠道内吸收后由肾排出，而食物中摄取的镍只有1%是通过这样的途径排出。

3. 牙科含镍合金的变态反应
      尽管牙科材料中有很多公认的致敏原，但是使用这些材料和变态反应几乎没有相关性。这一观察结果可能是因为口腔粘膜没有皮肤敏感，而且从牙科材料中析出的物质也可能没有生物活性。另外，这些析出的物质可能在它们参加口腔内反应或被吸收之前就被吞下去了。口腔内使用的材料含有个体敏感的成分时，却很少引起变态反应。事实上，对非镍敏感的个体，口内矫治器含有可知的致敏原可能会对诱导免疫耐受有好处。
      金属或合金诱导和引起变态反应的能力似乎和其腐蚀的形式和模式有关。金属离子的生物活性不一定与合金中的含量有关，而取决于离子析出的量。合金的腐蚀性是由以下几个因素决定的：合金的成分，制作过程的不同（如不同的产品热处理不同），细微结构，口腔内环境（尤其是PH值）。通常来说，合金离子析出要少于单相合金，但还需必要的离子析出数据来证明，因为含有相似成分的合金可有不同的腐蚀性。
粘膜对合金的变态反应可能很少发生，原因如下：
1. 唾液不断的冲刷掉潜在致敏原后，被人体吞下。
2. 口腔粘膜的血管分布使得潜在致敏原可以快速的分散。
3. 细微粒的金属可抑制某些免疫系统中的趋化作用，吞噬作用和免疫应答。
4. 粘膜表面很薄的角质层可减小载体蛋白与金属半抗原结合形成全抗原的能力。
      当口腔暴露于镍后，过敏的发生率低和局部耐受性同时出现，人们又再次产生了对镍的致敏原性的兴趣。一项临床研究，在扎耳孔之前给予固定正畸矫治器治疗的女孩，没有一位显示对镍的超敏性。相反，35%在接受正畸治疗前有扎耳孔经历的女孩对镍敏感。这项研究的结果提示正畸治疗并不增加对镍超敏性的危险性。这一结果也提示在对镍出现敏感（如扎耳孔）之前带上含镍金属正畸矫治器进行正畸治疗，可降低对镍超敏性的发生率。
      连续向1085位正在正畸治疗或正畸保持治疗中的女孩发放的调查问卷显示，没有一位发生口腔粘膜对镍的变态反应。因此得出这样的结论：对镍敏感的人在带正畸矫治器后不会增加口腔内变态反应的危险性。
      另一项研究，对欧洲2176位患者进行回顾性的调查问卷分析，这些患者在扎耳孔时出现了强烈的过敏性接触性皮炎，其中带有含镍析出的口腔矫治器的患者对镍超敏性的发生率有所降低。此外，在一项研究中,给予16位皮肤对镍有过敏反应者进行含镍66%的冠桥修复，随访15年，没有一位研究对象出现了口腔或系统的反应，也没有一位在口腔暴露于镍以后出现了皮肤病损的恶化。
      文献中也有对口腔内镍变态反应的病例报道。这些报道 一般都是对镍先前有敏感性的患者，在戴入含镍的正畸装置后，出现了皮炎。可见的临床症状和体征包括口腔水肿，口周炎，牙龈炎等，口外的表现如湿疹。在去除正畸装置后，皮炎减轻的时间从2天到几个月不等。记住这些病例报道，可提示我们，高含量的镍钛弓丝应避免给对镍敏感的病人，而应选择不含镍的材料。

4. 牙科含镍合金的毒性反应
      某种镍合金的毒性和致癌性很可能与其在细胞水平上的吸收，运输，分布和稳定有关。镍通过Mg2+运输系统扩散到细胞内，或通过钙离子通道进入细胞内。在培养的细胞中观察到, 镍进入细胞内最有效的途径是细胞对金属镍微粒或镍合金微粒的吞噬作用，其效率取决于镍颗粒的大小和表面电荷。
      研究显示溶液中的镍离子引起来自角化细胞，单核细胞和内皮细胞中炎症介质的反应。但是细胞的培养基研究显示, 来自纯镍，纯钛，生物医学18-8不锈钢和一些牙科含镍合金的有害影响很小。近期的细胞培养研究着眼于在与低水平镍离子长期接触条件下细胞的功能，得出结论，细胞的代谢活性在体外延长暴露后有所改变。进一步的研究采集了正畸患者口腔粘膜的脱落细胞，与对照组比较，得出结论，从固定正畸矫治器中析出的镍可诱导口腔粘膜细胞DNA的损坏。
      一项旨在研究牙科含镍高达84%的非贵金属铸造合金对人类上皮细胞影响的调查中显示，从金属中析出的镍离子浓度并不能达到细胞毒性水平。正畸弓丝含有54%的镍，不会导致细胞毒性。同样的，也有研究显示，从正畸弓丝中析出镍离子的最大量低于在人类外周血单核细胞培养基中引起细胞毒性反应所需基本浓度的七百分之一。这些研究发现都对高镍含量的形态记忆型弓丝在正畸领域的应用发挥了重要的作用。

5. 镍和牙科含镍合金的致癌反应
      在欧盟，镍合金当前并没有被划分为致癌物质。十多年前，当发现冶炼镍和铬的工人中发生鼻癌和肺癌有高危性时，开始了对牙科和整形外科合金致癌性的实验室研究。这些研究提出这样的问题，工业和实验室铸造和研磨时个人暴露于含镍的尘土或粉末中，是否存在危险性。因为镍合金是没有致癌性的，因此在牙科实验室暴露于镍合金不认为存在危险性。但前提是确保铸造含镍合金的过程是根据生产商的说明书进行的，并且研磨和抛光含镍铸件时工作台上有吸尘的管道。口内运用牙科合金，对其致癌性没有发现有相关报道。这就提示含镍合金在口腔条件的腐蚀,并不足以引起镍离子产生任何致癌反应。这和含镍合金没有致癌性，也不属于致癌物质的观点是一致的。

6. 结论
      在口腔临床中，镍应用于很多合金中。这些合金成功应用于口腔界有相当长的历史，同时也没有生物性影响的重要报道。镍是一个中等的致敏原，斑片试验中发现其是一类接触性致敏原，但是却没有证据证明患者仅仅因为接触了含镍牙科矫治器和修复体后，发生镍的敏感性就高了。也没有证据显示牙科含镍合金在口内的应用有致癌性。