Ⅱ型糖尿病牙周炎及牙周基础治疗对其影响的现状研究

Ⅱ型糖尿病牙周炎及牙周基础治疗对其影响的现状研究

罹患慢性牙周炎（chronic periodontitis，CP）的患者除表现为局部的口腔问题外，往往还面临着某些系统性疾病的困扰。大量研究表明CP与Ⅱ型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）之间存在双向关联。随着分子生物学技术的发展，以16sRNA为基础的聚合酶链反应技术、454焦磷酸测序技术不断应用于微生物检测领域。

口腔微生物被认为是一个复杂的体系，以牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，Pg）为代表的致病菌在CP的发病过程中起到重要的作用。T2DM虽然不能直接导致牙周组织破坏，但其可以通过降低宿主免疫水平，影响宿主对微生物的炎症反应，从而增加牙周炎的患病风险。本文从口腔微生物，免疫、炎症因子和临床指标着手，对糖尿病牙周炎各指标研究现状及牙周基础治疗对疾病的影响做一综述。

1.糖尿病牙周炎患者口腔微生物状况研究

1.1慢性牙周炎患者口腔菌群状况

大量研究表明，龈下菌斑微生物如Pg、伴放线聚集杆菌（Actinobacillus actinomycetemcomitaru，Aa），具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，Fn）、中间普氏菌（Prevotella intermedia，Pi），福赛坦氏菌（Tannerella forsythia，Tf）、齿垢密螺旋体（Treponema denticola，Td）在CP中极为常见。此外，唾液样品中Pg、Tf、微小微单胞菌（Micromonas micros，Mm）和龈沟梭杆菌（Fusobacterium alocis，Fa）在牙周炎患者中具有较高的丰度。

牙周炎的诊断和治疗伴随着细菌群落和结构的改变。长期以来，人们认为CP是由一种或几种致病菌所引起的疾病。少数细菌包括Pg、Td和Tf在内的红色菌群复合体传统上被认为是CP的致病菌，在CP发病过程中具有重要作用。但宏基因组学和转基因组学的最新研究进展促使研究人员倾向一种基于生态学理论的假说。在这个假说中，CP是由多种微生物协同作用或微生态失调引起的。研究表明，牙周炎患者口腔微生物表现出较高的生物多样性，牙周炎患者的总细菌负荷和丰度有所增加。上述研究揭示了口腔微生物种群之间存在高度的相互作用机制，因而评估口腔细菌引起疾病的能力时，必须全面考虑整个微生物群落，而不能仅仅考虑个别致病菌。

1.2Ⅱ型糖尿病患者口腔菌群状况

Ebersole等的研究表明伴或不伴糖尿病的牙周炎患者取样位点存在相似的病原体种类，但糖尿病牙周炎患者取样部位的Pg、Aa和弯曲杆菌（Campylobacter spp）检出率较高。尚有研究表明T2DM可以改变龈下菌斑中的细菌组成，通过454焦磷酸测序技术，在健康牙周组织中，糖尿病和非糖尿病患者在3个属（普氏菌属、假单胞杆菌属和福赛斯坦纳菌属）和9个可操作系统单元（operation taxonomic units，OTUs）的丰度之间存在显著差异。在牙周炎患者中，糖尿病患者和非糖尿病患者在3个门（放线菌门，变形菌门和拟杆菌门），2个属（放线菌属和杆菌属）和6个OTUs的丰度也显著不同。

Xiao等研究表明糖尿病可以降低口腔菌群的多样性，在体外构建的T2DM小鼠模型中发现，变形杆菌（肠杆菌科）和厚壁菌（肠球菌、葡萄球菌和气球菌）数量增加与糖尿病小鼠口内致病性增强存在一致性。

1.3糖尿病牙周炎患者的口腔菌群状况

糖尿病伴牙周炎患者的牙周袋内致病菌的种类和数量与糖代谢水平及牙周袋深度密切相关。与非糖尿病患者相比，未控制的糖尿病伴牙周炎患者的龈下生物多样性与之存在显著差异。血糖控制不良可以加重牙周组织炎症的程度。在糖尿病（血糖控制良好或不良）的患者中，牙周袋小于4mm时球菌和其他细菌（如梭形菌和丝状菌）的数量是相同的。然而，在深度超过4mm的袋中，血糖控制不佳的糖尿病患者中螺旋体和细菌的数量增多。

血糖控制不良可以导致T2DM患者龈下菌斑生物膜中牙周致病菌水平的增加，在牙周袋深度大于5mm、血糖控制不良的T2DM患者中Fn的数量明显增加，同时Tf和Mm的数量也显著增加，而在牙周袋较浅及血糖控制不佳者中，Pi的检出率较高。通过定量研究表明，在个体水平，血糖控制不佳的糖尿病患者中红色复合体的数量显著高于非糖尿病患者，且与患者体内糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）水平呈正相关。在位点水平，血糖控制较好和血糖控制不佳的健康牙周组织处的Tf和Td的数量显著高于非糖尿病患者。在牙周炎部位观察到血糖控制不良个体中Pg的数量较高。

2.免疫、炎症因子指标研究

2.1牙周组织破坏的相关影响因素

牙周组织破坏是由微生物和宿主间的免疫及炎症反应介导的。研究涉及白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、核因子κB配体受体激活剂（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs；尤其是MMP-8、MMP-9、MMP-13），C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）以及T细胞调节性细胞因子（例如IL-12，IL-18）和趋化因子等相关指标。

血糖升高易引起活性氧和抗氧化剂不平衡，从而引起氧化应激增强，这最终可能导致晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGE）的累积，AGE与其受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）结合增加了促炎细胞因子、趋化因子和细胞粘附分子（cell adhesion molecules，CAMs）的产生。Taylor等的研究认为AGERAGE系统可能是糖尿病相关牙周炎组织破坏和修复受损的重要途径。

HbA1c能够反映过去2～3个月血糖控制的平均水平，它不受偶尔一次血糖升高或降低的影响，因此对HbA1c进行测定，可以比较全面地了解过去一段时间的血糖控制水平。研究表明HbA1c浓度与促炎因子水平之间呈正相关。Engebretson的研究发现炎症因子IL-1β表达与血糖水平呈正相关关系。

2.2局部免疫及炎症因子水平研究

Franco等的动物实验研究表明牙周致病菌如Pg可以通过刺激T细胞产生IL-17，其产生IL-17的水平与炎症因子的刺激水平相当，此外，Oda等的研究表明IL-17更易于在牙周炎患者中检测到。Abusleme等研究人员的实验表明在患有牙周炎的情况下，IL-17的过度表达与细菌过度生长和生态失调有关。Vernal等通过对16例CP和8例健康人的龈沟液样品和体外培养的牙龈细胞上清液检测发现牙周炎患者IL-17的水平显著增加。

总之，IL-17水平及相关致病菌群的相互作用在牙周组织炎症中发挥重要作用。糖尿病牙周炎患者机体对菌斑微生物的反应较单纯CP者重。研究表明糖尿病小鼠口腔微生物具有更强的致病性，此外，阻断IL-17可以有效降低糖尿病小鼠口腔微生物群的致病作用。研究表明IL-23可以促进T辅助细胞扩增产生IL-17，IL-17和IL-23都与牙周炎的发生有关。

除IL-17、IL-23外，其他炎症因子在糖尿病牙周炎疾病中同样发挥着重要作用。患糖尿病牙周炎的个体与患CP的全身健康者相比具有更高水平的IL-1β。Yang等的动物实验研究发现牙周炎大鼠体内的血清IL-1β和TNF-α水平显著升高。Aharya等的研究表明TNF-α和IL-6水平在糖尿病伴牙周炎患者中最高，而IL-4在健康人中最高。诊断为糖尿病伴牙周炎的患者血清中TNF-α、IL-6和IL-1水平升高，研究表明IL-1和IL-6升高与胰岛素拮抗作用相关，TNF-α则会干扰脂质的代谢。

Chiu等研究人员进行的体外实验表明，高血糖可以刺激牙龈成纤维细胞中IL-6、IL-8的表达。相关研究显示血糖控制不良的牙周炎患者中IL-4、IL-10、IL-17、干扰素-γ（interferon，IFN-γ）水平明显增加，IL-6与其无明显相关关系。与牙周炎患者相比，糖尿病患者的IL-10、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）的表达水平更高。糖尿病患者（不考虑其牙周状态）的巨噬细胞炎症蛋白-1α（macrophage inflammatory protein1α，MIP-1α）和成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）水平低于无糖尿病的牙周炎患者。与牙周炎患者相比，糖尿病患者（伴或不伴牙周炎）具有更高的Th-2/Th-1比率。此外，与单纯糖尿病患者相比，糖尿病牙周炎患者的IL-6、IL-7和G-CSF水平较低。

2.3全身性免疫及炎症因子水平研究

除局部炎症因子外，全身性炎症因子如CRP在糖尿病牙周炎患者中的表达水平较单纯CP患者高。体液免疫和细胞免疫中多数免疫、炎症因子均参与牙周组织炎症反应，由于样本人群、样本数量和纳入排除标准的差异，对实验结果也会产生不同的影响。不同炎症因子在糖尿病牙周炎中的作用和关联还有待后续大量样本人群的研究以及长期的追踪观察。

3.临床指标及血糖代谢水平研究

临床上通常以牙菌斑指数（dental plaque index，DPL）、龈沟出血指数（sulcus bleeding index，SBI）、探诊出血（bleeding on probing，BOP）、探诊深度（probing depth，PD）及临床附着丧失（clinical attachment loss，CAL）中的一个或几个相关指标来判断牙周炎的程度及进展。健康人群口腔通常无BOP及CAL，PD不超过3mm。单纯CP患者中，研究显示PD与TNF-α水平呈正相关。

Engebretson等的研究表明龈沟液中炎症因子如IL-1β与PD、BOP和CAL等指标呈正相关关系。口腔卫生环境不良及吸烟等均会对牙周各项指标产生影响。长期吸烟会增加口内牙菌斑的数量，吸烟还会对炎症因子如TNF-α的水平产生影响，吸烟患者中，CAL与TNF-α水平呈负相关。

在CP患者中，T2DM患者较吸烟者更能促进炎症因子的释放。与非糖尿病患者相比，血糖控制不佳的患者口内菌斑增多，PD增加。Gursoy等通过对123例糖尿病患者研究发现，血糖控制不良者临床指标较血糖控制良好者差，重度牙周炎在血糖控制不良者中增加尤为明显。

美国全国健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）Ⅲ中发现，在控制年龄、种族、教育、性别和吸烟等相关因素后，HbA1c水平＞9%的成人重度牙周炎的患病率显著高于非糖尿病患者。在一项T2DM患者的研究中发现，HbA1c＞8%的患者较HbA1c＜8%的患者龈沟液IL-1β水平显著升高，研究表明HbA1c和随机血糖（random blood sugar，RBS）均可作为龈沟液IL-1β水平升高的独立预测因素。然而现有研究未能证实牙周炎症程度与血糖浓度相关。

4.牙周基础治疗对疾病的影响

牙周感染的控制不仅对口腔健康至关重要，而且还可以改善患者整体健康状况。Mohan等的研究表明牙周基础治疗明显降低了牙周炎伴或不伴糖尿病患者龈沟液和血清中的CRP的水平，并且显著改善了糖尿病牙周炎患者的临床症状。经牙周基础治疗3个月后糖尿病牙周炎患者的PD和AL水平显著改善，血清TNF-α和IL-6水平显著降低，APN（adiponectin）和FGF水平显著增加。与基线水平相比，两组患者的HbA1c水平均显著降低，干预组改善水平显著高于对照组。

Figueiredo等为探究全口和半口牙周基础治疗的效果，通过长达一年的观察后发现牙周基础治疗可以明显降低红色菌群复合体的水平，全口牙周基础治疗还能有效降低黄色菌群复合体的水平，同时，与宿主具有良好相容性的放线菌属比例增加。Konopka等的研究表明牙周基础治疗可以有效改善除AL外的牙周临床指标，并且明显降低IL-1β、IL-8和MMP-8的水平。

Kaur的研究表明牙周基础治疗可以明显改善牙周炎患者和糖尿病牙周炎（血糖控制良好或不良）患者的牙周临床指标，减少BOP和PD水平。牙周基础治疗可以改善T2DM患者的血糖控制水平。Wang等研究人员的一项研究表明，牙周基础治疗有利于维持牙周组织健康，降低糖尿病牙周炎患者的血糖水平。Calle等的Meta分析结果显示牙周基础治疗可以降低中重度糖尿病牙周炎患者的HbA1c水平，另有研究表明有效的基础治疗可以使HbA1c的水平降低约0.4%。

在CP患者或全身健康者中，牙周炎症的存在影响了HbA1c的水平，并且使机体处于糖尿病前期阶段。因此，通过适当的牙周基础治疗可能会改善糖尿病前期阶段的血糖状况，从而降低糖尿病的患病率。

5.小结

微生物学研究揭示了糖尿病牙周炎伴随微生态平衡或紊乱及牙周袋深度改变而存在的细菌变异。作为治疗或疾病进展指标，微生物检测在治疗计划中具有重要作用。革兰阴性菌在某些病理条件下如T2DM状态下会促进牙周炎的进一步发展。牙周细胞易受血糖水平变化和血糖快速波动的影响，血糖控制不佳以及持续的高血糖状态对宿主牙周炎和相关功能均有不利影响。相反，血糖控制良好的糖尿病患者对非手术牙周治疗的反应与非糖尿病受试者相当。因此血糖管理在糖尿病牙周炎患者疾病控制中占有非常重要的地位。T2DM和CP之间的相互作用需要内科医生与口腔科医生良好的沟通和密切的配合，临床上应当兼顾两种疾病同时发生的可能，以确保疾病的早期诊断、治疗及预后评估。