碱性成纤维细胞生长因子治疗腭裂术后穿孔的临床观察

　　[提　要]目的：通过采用bFGF在腭裂术后穿孔处的局部应用治疗，探讨其早期治疗的有效方法。方法：5例早期腭裂术后穿孔病人作为治疗组，穿孔直径大小在0.2～0.6cm之间，并在其穿孔处局部用bFGF进行治疗，每天2次，疗程5～7日。同期选择2例穿孔患者作为对照组，穿孔直径大小在0.3cm～0.4cm之间。结果：经bFGF局部用药后的治疗组，全部穿孔于7～10日后完全修复。而对照组穿孔不能被修复。结论：bFGF局部使用对腭部粘骨膜瓣的生长有良好的促进作用，而且能治愈面积不大的术后穿孔；bFGF短时间、局部的应用是安全且简便的，无任何副作用。
[关键词]腭裂　术后穿孔　早期治疗　碱性成纤维细胞生长因子　愈合
碱性成纤维细胞生长因子（basic Fibroblast Growth Factor bFGF）是一种多功能的生物活性物质。它能够刺激间充质组织分化，促进上皮组织、神经组织、血管组织的生长，因而对创伤、烧伤、烫伤有较强的修复作用。我科自1995年起采用基因重组碱性成纤维细胞生长因子rhBFGF(recombinant human basic fibroblast growth factor），分别对5名术后穿孔的病人进行早期治疗，取得了良好的疗效。
临床资料
在1995～1998年间，我科对腭裂术后出现早期穿孔的5名患者进行了rhBFGF的局部治疗，其中男性4名，女性1名，年龄最大为16岁，最小为4岁，平均年龄为8岁。5名患者中双侧完全性腭裂4例，不完全性腭裂1例。5例腭裂术后共5处穿孔，其中硬腭部1处，软硬腭交界部4处。穿孔最早在术后第8日发现，最晚为12日，平均为10日。穿孔最大面积为0.5×0.6cm，最小面积为0.3×0.2cm。另外，同期选择腭裂术后穿孔的2个病例作为对照，其中男女各1名，均为双侧完全性腭裂，平均年龄6岁，穿孔位置均在软硬腭交界处，发生穿孔时间分别为术后第10日，12日发现。穿孔位置与面积大小的详细资料见表1。

表1　治疗组与对照组治疗前穿孔位置与面积大小

　　治疗方法
发现穿孔后第1日用生理盐水冲洗创口2～3次，将创口周围的食物残渣、坏死组织、污秽物质等冲洗干净，沿穿孔周边刮去部分上皮组织，让新鲜肉芽组织暴露。用消毒的医用纱条制造成比穿孔面积稍大的纱块，并将1.0ml bFGF(1.5μg)溶液注入拟放入穿孔处的纱块内，使纱块能充分浸泡含有bFGF的溶液（bFGF系基因重组产品，由广州暨南大学生物工程研究中心提供），尔后把含有bFGF的纱块置入经冲洗后的新鲜肉芽创面上，让其在穿孔处存留半小时至一小时后取出，按同样方法每天放置2次。
对照组所采取的治疗措施同样也包括对穿孔及创口处的护理，每天用生理盐水冲洗创缘2～3次，清除创口中的坏死组织，并沿穿孔边缘刮除影响穿孔愈合部分的上皮组织，并用剪刀将消毒纱块裁剪成为比穿孔略大消毒纱块，用0.9％的生理盐水1ml～2ml浸透纱块后放入穿孔处，在穿孔处存留半小时至一小时后取出，按同样方法每天重复2次。
结果
1.肉芽组织生长
治疗组经使用bFGF治疗后第1日，临床观察穿孔边缘组织除了有少量的新鲜肉芽组织外，没有新生肉芽出现，穿孔面积大小孔未见缩小，第2日与第1日结果相似，同样创口表面没有发生特别的变化；第3日后在穿孔边缘的部分区域出现沿表面不规则增生的新鲜肉芽组织，呈岛状生长，沿穿孔边缘排列；第4日不规则的肉芽组织继续扩增，多个呈岛状生长的新鲜肉芽组织相互融合；第5日肉芽组织明显向心性、团块状、瘤样增生，穿孔面积由于有来自不同方向生长肉芽组织而变得明显缩小，穿孔处几乎由新鲜肉芽组织所替代；第6日肉芽组织将穿孔完全充填且有部分肉芽组织向口腔粘膜凸出；第7日增生组织体积大于穿孔缺失组织，将穿孔部分完全封闭；第8日停用bFGF，肉芽组织体积缩小，见腭部粘膜有白色被膜在肉芽组织表面爬行；第9日增生凸出的组织进一步变平整；第10日肉芽组织及上皮与腭侧粘骨膜完全溶合于一起，增生组织变得平整，穿孔处被修复。
对照组临床观察的结果是：第1日穿孔边缘组织未发现明显改变，可见少许点状新鲜肉芽组织；第2日新生的肉芽组织没有进一步增多，仅保持原有数量；第3日与第2日结果相类似；第4日见有灰白被膜在肉芽组织表面爬行，肉芽组织体积缩小，相应的穿孔面积反而变大；第5日肉芽组织表面的上皮组织变厚，其体积与第4日相当；第6～7日肉芽组织表面平整，体积缩小，穿孔面积相对变大，穿孔不能愈合。两个穿孔病例第10日的面积大小分别为0.35×0.40cm与0.45×0.4cm。
2.穿孔面积大小与穿孔愈合时间的关系
穿孔面积的大小与愈合的时间和施用bFGF时间长短有一定的关系，从表中可以看出面积较大的穿孔愈合时间较长，相反，面积较小者愈合时间就相对短些。面积大小不同的穿孔愈合的时间分别为7～10日。详细结果见表2。

表2　穿孔面积大小与穿孔愈合时间的关系

　　讨论

　　碱性成纤维细胞生长因子是一种能广泛地促进来源于中胚层及神经外胫层细胞增殖的生物活性物质。它能促进肉芽组织生长、毛细血管新生及成纤维细胞增殖；有加速细胞外基质纤维结合蛋白、层粘连蛋白及胶原的合成和沉积的作用；同时也有刺激成纤维细胞和肌纤维细胞收缩〔1、2、3、4、5〕。因此它能十分有效地促进软组织损伤修复。bFGF的上述效应为各种手术创伤愈合创造了极其良好的条件，改变了过去只靠清创、手术、引流、使用抗生素及其它物质，任其手术创口自然愈合，缺少有效促愈措施的被动局面。故bFGF对愈合过程的促进作用被看作一种治疗的有利因素，并已经在不同的医学领域内被加以利用。在褥疮治疗上已肯定了其疗效和安全性〔6〕；也有报道称bFGF对皮肤移植和脂肪移植成活有明显的疗效；bFGF有对巨噬细胞具有趋化作用及促新生血管形成作用，故其能有效地促进烧伤创面的愈合〔7〕；同样在修复鼓膜穿孔过程中它也能起着积极作用〔8〕。近年来bFGF被医生们用来治疗复发性口疮溃疡或治疗一些感染伤口愈合困难的病例也同样取得良好的效果〔9〕，本临床试验根据bFGF能促进伤口愈合的特点，将bFGF应用在腭裂术后早期穿孔病例中，按照腭裂术后穿孔面积和部位设计出给药的方法。当bFGF被置入穿孔部位后，由于其具有强烈的促肉芽组织生长作用，因此在临床上从第3日起就可以观察到有大量的新鲜肉芽组织生长，短时间过度生长的肉芽组织能很快将穿孔的部位填充。穿孔部分能在7～10日内愈合。停药后，过度生长的肉芽组织由于缺乏bFGF的进一步刺激，肉芽组织收缩变小，使之过长的肉芽组织回复至正常的水平。因而粘骨膜变得平整，未见任何过度生长组织，穿孔部位的腭粘骨膜愈合良好，无任何副作用发生。从bFGF临床应用病例中发现只须创面给药，即可直接启动有关愈合过程，有明显促进创口愈合的作用，而且给药操作简便。所以，可以认为bFGF是一种方便、安全、有效的创伤愈合治疗药物，它不但能够促进腭裂术后腭部粘骨膜组织的生长和愈合，并且能够治愈术后面积不大的穿孔，让患者免受因出现术后穿孔而需要2次手术的痛苦。

　　参考文献
1.Wiltfang J, Merten H A, Witfang J, Ectopic bone formation with the help of growth factor bFGF. J Cranio-Maxfac surg 1996 24(5):300
2.Hoying J B; williams S K. Effects of basic fibroblast growth factor on human microvessel endothelial cellmigration on collagen l correlates inversely with adhesion and is cell density dependent. J Cell Phsiol,1996,168(2):294
3.Agocha A; Lee H W; Eghbail W M, et al. Hypoxiaregulates basal and induced DNA synthesis and collagen type 1 production in human cardiac fibroblasts: effects of transforming growth factor-betal, thryroid hormone, andiotensin 2 and basic fibroblast growth factor, J MOL Cell Cardiol,1997,29(8):2233
4.Tanaka E, Ase K, Okuda T, et al. Mechanism of acceleration of wound healing by basic fibroblast growth factor in gentically diabetic mice. Biol Pharm Bull,1996,19(9):1141
5.Chen C, Li J, Mattar S G, et al. Boundary layer infusion of basic fibroblast growth factor accelerates intimal hyperplasia in endarterctomized canine artery, J Surg Res,1997,69(2):300
6.冯景唐、何建民、牛寒瑛等.生长因子bFGF与创伤愈合的研究进展.实用医学杂志，1994，6：568
7.Lobb RR. Chinical application of heparin-binding growth factors. Europ J Chin Invest,1990,172:245
8.Friedman N R, Wright C G, Pawlowski K S, et al. Effect of basic fibroblast growth Factor on perforated chinchilla tympanic membranes. J Ear Nose Throat,1997,76(8):559
9.周刚、陈汉正、李辉等.碱性成纤维细胞生长因子治疗复发性口腔溃疡的临床观察，临床口腔医学杂志.1998，14（2）：103