口腔扁平苔藓的诊断与治疗

口腔扁平苔藓的诊断与治疗

口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是一种常见的口腔黏膜慢性炎性疾病，患病率为0.1%～4.0%，在口腔黏膜疾病中居第二位。该病好发于30～60岁的中年人群，且女性多于男性。临床上，可分为网状型、丘疹型、斑块型、水疱型、萎缩型和糜烂型6种类型。研究发现，有1.1%的OLP会发展为口腔鳞状细胞癌，尤其是长期糜烂的OLP病损，WHO将其列为口腔潜在恶性病变，临床医生应予以相应的重视。本文主要对国内外报道的OLP的发病机制、诊断与治疗进行综述。

    1.OLP的病因及发病机制

    OLP的病因尚不明确，但可能与遗传因素、自身免疫、感染、精神因素等相关。（1）遗传因素：目前发现该疾病与HLA-A3、A11、A26、A28、B3、B5、B7、B8、DR1、DRW9、HLA-DR9及Te22等相关，并已有同卵双胞胎同时罹患OLP的病例报道。（2）药物：OLP可由药物引发，如非甾体抗炎药（NSAIDs）、β受体阻滞剂、磺酰脲类、某些血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂等。另外，某些牙膏增味剂，特别是肉桂酸酯，也可诱发OLP。（3）口腔材料：口腔治疗中使用的许多材料已被确定为OLP的触发因素，包括银汞、金、钴、钯、铬，甚至非金属如环氧树脂等。（4）感染因素：流行病学数据显示，丙型肝炎病毒（HCV）感染可能是OLP的病因之一。此外，OLP被认为可能与细菌（如幽门螺杆菌）、念珠菌和病毒（如人HPV、EBV、HHV-6和HIV等）感染相关。（5）疾病：OLP可能与自身免疫性疾病如原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎、重症肌无力和胸腺瘤等相关。此外，OLP也可能与糖尿病、高血压、肝炎、甲状腺、胃肠道疾病等有关。（6）食物过敏：食物和一些食品添加剂如肉桂醛已被证实与OLP有关。（7）精神压力：精神压力是OLP的诱发因素之一，OLP通常在精神紧张后发病或恶化。有研究表明，有60%的患者病情会因为精神紧张而加剧。（8）性别因素：OLP的发病可能与女性体内性激素水平有关。有研究表明，与月经周期相关的女性OLP患者血清孕酮含量低于正常女性。

    OLP的发病机制尚未明确，目前认为是由自身细胞毒性CD8+T细胞介导的上皮基底细胞凋亡引发的。早期，角质细胞抗原（尚未明确，可能是自身免疫肽或热休克蛋白）的表达或暴露，引发T细胞（主要是CD8+T细胞和少量CD4+T细胞）的募集。期间，朗格汉斯细胞或巨噬细胞等将抗原呈递给CD4+T细胞并将其激活。随后CD8+T细胞通过与角质细胞上的MHC-I分子或激活的CD4+T细胞上的抗原结合而被激活。激活的CD8+T细胞通过TNF-α、Fas-FasL或颗粒酶B的激活介导基底角质细胞的凋亡，最终引发OLP。此外，口腔黏膜组织中，TNF-α、IFN-γ、IL-1等细胞因子的升高及TGF-β1的降低介导了淋巴细胞的归巢也有可能是OLP的发病机制。也有研究显示，IL-6、IL-17可能也参与了OLP疾病的发生发展过程。

    2.OLP的诊断

    临床上，对于具有典型口腔黏膜损害或同时伴有典型皮肤或指（趾）甲损害的病例，主要依据病史及临床表现即可做出正确的诊断。对临床表现不典型或久治不愈或疑有恶变倾向的病例，则建议及时行组织活检，这一方面有助于确定临床诊断，另一方面也有助于与其他口腔黏膜病相鉴别并排除恶变的可能。OLP的镜下表现大致可概括为：角化过度或角化不全；棘层不规则变薄或肥厚；不规则伸长的上皮钉突有时呈锯齿状，基底细胞排列错乱与液化变性；紧接基底细胞的结缔组织内可见淋巴细胞带状浸润区。此外，棘层或基底层尚可见红染的胶样小体。有报道指出，线状IgA病、副肿瘤性天疱疮等疾病的口腔损害和病理表现均可能出现类似OLP的特点，需采用免疫病理技术（如直接免疫荧光、间接免疫荧光等）进行鉴别，因此，除组织活检外，必要时需辅以免疫病理检查以明确诊断。

    3.OLP的治疗

    OLP病损多呈慢性迁延、反复波动的过程，目前尚无特效的治疗方法。现主要以缓解疼痛、治愈糜烂、降低癌变潜能为治疗目的。由于OLP的病因及发病机制尚不明确，在进行治疗前，医生应仔细询问患者的病史，了解其全身情况、精神状态、睡眠、月经状况及消化道情况，进而根据患者状况进行个性化治疗。针对可能引发OLP或不利于愈合的因素首先给予对应处理，如消除局部刺激因素（牙结石、尖锐牙体、龋洞、银汞充填材料等）、更换嫌疑药物等。建议患者改掉不良生活习惯、注意睡眠、改善饮食结构、积极治疗可能与OLP发病相关的疾病（如糖尿病、高血压、肝炎、胃肠道疾病等），并加强心理疏导，缓解精神压力等。该步骤对患者个性化对因治疗十分重要，却往往因医患沟通不够而忽略，应引起广大口腔医生的重视。

    3.1药物治疗

    3.1.1糖皮质激素

    糖皮质激素具有较强的非特异性抗炎和免疫抑制作用，是治疗OLP的一线用药。局部应用的糖皮质激素类药物主要有：地塞米松、曲安奈德、氯倍他索、氢化可的松、倍他米松、半琥珀酸酯等。其剂型有乳膏、凝胶、糊剂、含漱液、气雾剂等。需要注意的是，长期局部应用糖皮质激素可能导致口腔念珠菌感染、黏膜萎缩、变脆、毛细血管扩张、消化不良等。临床医生应注意掌控用药时间，避免不良反应的发生。全身应用糖皮质激素治疗广泛糜烂或顽固难愈的OLP损害时，应严格掌握适应证和禁忌证，首选泼尼松。我国《口腔扁平苔藓诊疗指南（试行）》建议方案为：泼尼松15～30mg/d，1～2周。采用小剂量、短疗程的给药方案，减轻药物的不良反应。

    3.1.2免疫抑制剂

    免疫抑制剂适用于糖皮质激素治疗不敏感或有禁忌证或顽固难治的OLP患者，剂量宜小，注意其不良反应。

    （1）硫唑嘌呤（azathioprine）：可下调T细胞功能，激活T细胞凋亡。75～150mg/d全身应用可降低糖皮质激素的用量，对于具有糖皮质激素禁忌证的患者可选用该药，但应注意其肝脏损害、骨髓抑制等副反应。

    （2）环孢素（cyclosporin）：主要是选择性抑制辅助性T细胞的增殖和功能。有研究表明，环孢素软膏或漱口水治疗OLP具有较好的疗效，可用于对糖皮质激素耐药的OLP患者。局部应用的副反应为病损局部的短暂烧灼感。

    （3）他克莫司（tacrolimus）：免疫抑制作用机制与环孢素类似，效力为环孢素的10～100倍，渗透性好，安全性较高，与环孢素相比不良反应较低。国内外均有文献报道，局部应用他克莫司治疗顽固性OLP，有较好的疗效。但由于其复发率较高，并不推荐用于OLP的一线治疗。

    （4）吡美莫司（pimecrolimus）：是子囊霉素大环内酰胺衍生物，属于局部非甾体免疫抑制剂。与他克莫司相比，吡美莫司的药效更持久。目前临床上应用的吡美莫司为1%软膏，推荐局部应用4次/d。

    3.1.3免疫调节剂

    （1）沙利度胺（thalidomide）：有强大的抗炎活性和免疫抑制功能，具有良好的镇静作用，可以减轻瘙痒，促进睡眠，利于疾病恢复。但需注意，该药有致畸作用，孕妇禁用；长期大量使用还可引起周围神经病变。有报道显示，局部使用沙利度胺治疗糜烂型OLP疗效显著。全身应用沙利度胺治疗OLP仅有病案报道，尚需大量随机对照研究。

    （2）左旋咪唑（levamisole）：能改善或恢复机体的细胞免疫功能，调节抗体的产生。在治疗糜烂型OLP时，服用左旋咪唑150mg/d，每周3次，同时全身应用小剂量糖皮质激素，可明显改善患者的症状。左旋咪唑可作为糖皮质激素的辅助药物用来治疗OLP。

    （3）羟氯喹（hydroxychloroquine）：可稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞的趋化性和吞噬功能，抑制细胞免疫和补体活性等。羟氯喹较氯喹副反应小，肝肾损害轻。可与局部糖皮质激素合用，0.1～0.2g，2次/d，疗程2～4周。

    （4）氨苯砜（dapsone）：可抑制多形核白细胞的迁移，具有抗炎活性。50～100mg/d对治疗水疱型和糜烂型OLP有一定的作用。目前，氨苯砜治疗OLP的报道仅限病案研究，尚无随机对照试验。

    3.1.4其他药物

    （1）维A酸类（retinoids）：指维A酸的类萜酯衍生物及天然或合成的类似物，具有免疫抑制作用，可促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等。局部应用对过角化OLP有一定的效果。0.05%维A酸乳膏外用，4次/d，疗程4周；0.01%异维A酸乳膏外用，2次/d，可持续使用2月。有研究表明，与单独使用曲安奈德漱口水治疗OLP相比，曲安奈德与维生素A漱口水联合应用治疗效果更佳。

    （2）抗真菌类药物：对迁延不愈的OLP，应考虑存在白色念珠菌感染的可能性。同时，糖皮质激素类药物的使用也会增加口腔黏膜对真菌的易感性。因此，抗真菌治疗是一种必要的辅助治疗方法。可使用制霉菌素或碳酸氢钠液等含漱液，也可用制霉菌素药膜或糊剂涂抹于患处。

    （3）中草药提取物：雷公藤多甙从雷公藤根提取精制而成，既保留了雷公藤的免疫抑制作用，又去除了许多毒性成分，是目前临床上使用较多的甾体类免疫抑制剂。在多个临床实验中，单独运用雷公藤多甙治疗OLP，或与其他药物联用（如氯喹等），均可取得90%以上的有效率。白芍总苷是从白芍干燥根中提取的有效成分，具有多途径抑制自身免疫反应，抗炎、止痛、保肝作用。白芍总苷与其他药物联用（如曲安奈德、羟氯喹等）可有效治疗充血糜烂型OLP。

    3.2外科治疗及其他

    手术治疗可去除高风险的异常增生病损，预防恶变的发生。除上述治疗方法外，尚有报道利用甲氧沙林和长波紫外线的体外光化学疗法、冷冻治疗、微波、CO2激光和Nd∶YAG激光等治疗方法，但由于缺乏足够的证据，还不能作为常规方法应用。此外，放松、冥想和催眠对许多皮肤黏膜疾病有积极的影响，有助于镇定和平衡炎症反应，可以改善炎症性疾病。

    3.3OLP分型治疗

    OLP的治疗需要综合考虑病损分类、病情轻重程度、患者全身情况等因素。为此，《口腔扁平苔藓诊疗指南（试行）》将OLP分为3种类型：无症状非糜烂型、有症状非糜烂型和糜烂型。（1）对于无症状非糜烂型OLP患者，若病损局限，可不用药，只须必要的随访即可。（2）对有症状非糜烂型OLP，应根据病损特点对症治疗，控制病情发展。若病损区充血明显伴有疼痛，必要时可给予全身应用免疫抑制类药物，并配合糖皮质激素局部应用；若病损区角化程度高伴有明显的粗糙紧绷感，必要时可给予局部使用维A酸类药物治疗，待病情缓解后逐渐减量；若OLP患者免疫功能低，可选用免疫增强药如胸腺素、转移因子等药物治疗。（3）与其他类型相比，糜烂型OLP癌变率高，治疗复杂。对于轻中度糜烂型OLP患者，应首选糖皮质激素局部制剂，可结合糖皮质激素局灶封闭治疗。

    对于重度糜烂型OLP患者，可给予全身应用糖皮质激素，并配合糖皮质激素局部应用治疗。对有糖皮质激素禁忌证或疗效不佳的患者，可选择使用其他具有免疫抑制作用的药物，如沙利度胺、羟氯喹、他克莫司等。

    对上述治疗方法无效的顽固糜烂型OLP，应排查并消除局部及全身潜在风险因素，必要时行组织病理甚至免疫病理检查，排除其他疾病的可能性，并可酌情使用光化学疗法、微波、激光等方法治疗。此外，OLP的治疗过程中还应酌情辅以维生素、微量元素、抗菌、抗真菌及消毒防腐类制剂。