药物性颌骨坏死的研究进展

药物性颌骨坏死的研究进展

药物性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）是一种因为治疗全身其他疾病需要使用双膦酸盐类药物（bisphosphonates，BPs）或其他靶向药物后而发生的严重颌骨坏死并发症。口腔科医生Marx在2003年首次报道因服用BPs而发生的以颌骨骨面裸露、坏死为特征的不良反应，并命名该不良反应为双膦酸盐相关颌骨坏死（bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws，BRONJ）。在之后10余年内BRONJ病例逐渐增多，成为癌症或骨质疏松患者应用BPs而产生的严重并发症之一。

近年来，由于出现了新的导致颌骨坏死的药物，美国颌面外科医生协会（American Association of Oraland Maxillofacial Surgeons，AAOMS）在2014年的报道文件中将该疾病正式改名为MRONJ。自MRONJ被发现以来，越来越多的学者对其病因、临床特征、治疗方法等方面进行研究。MRONJ的临床表现主要为颌骨裸露坏死、流脓、颌面部肿胀、疼痛等，在问及患者的系统病史及用药史后该类疾病并不难诊断。

AAOMS根据临床特征将MRONJ分为4期，0期：无死骨和明显临床症状及影像学表现；1期：有死骨或可探及骨面的瘘管，但无明显临床症状和感染表现；2期：有死骨或可探及骨面的瘘管并伴有感染症状，表现为病变区疼痛，溢脓等；3期：有死骨或可探及骨面的瘘管并伴疼痛、感染，并至少包括以下1种表现（病理性骨折、口外瘘管、口腔或口鼻腔上颌窦通连等）。

虽然MRONJ的治疗方法仍存在争议，多数学者认为早期MRONJ适合保守治疗，手术治疗适合晚期MRONJ出现严重并发症或感染症状的患者。因为只有手术治疗才有机会根治，保守治疗只能维持坏死不再进展，不能改善患者的生活质量。也有学者提供了治疗的新思路，认为特立帕肽（重组人甲状旁腺激素）可以治疗MRONJ，它可以刺激成骨细胞、破骨细胞活性并且降低成骨细胞凋亡，加强骨改建，增高骨密度。BPs是最早发现的导致MRONJ的药物，临床上常见第二、三代，如唑来膦酸、阿仑膦酸、帕米膦酸等。

近年来，越来越多文献报道抗骨吸收药物狄诺塞麦（denosumab），抗血管生成药物贝伐单抗（bevacizumab）、阿柏西普（aflibercept），络氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）、卡博替尼（cabozantinib），哺乳动物雷帕霉素靶向基因（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂依维莫司（everolimus）、西罗莫司（temsirolimus）等新型药物能够导致颌骨坏死发生，本文将对这些新药的研究进展进行概述。

1.导致颌骨坏死的常见新型药物

1.1核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand，RANKL）抑制剂

狄诺塞麦是一种重组人单克隆抗体，它通过抑制RANKL进而产生抑制破骨细胞活性，降低骨吸收与骨转化的作用。狄诺塞麦自从2010年在美国上市后，已逐渐成为治疗恶性肿瘤及骨质疏松的重要药物之一。然而，自2010年起，有学者开始报道由狄诺塞麦导致的颌骨坏死发生。

据文献统计，在恶性肿瘤患者中，使用狄诺塞麦导致颌骨坏死的发病率为0.7%~1.9%，略低于BPs（0.7%~6.7%），而在骨质疏松患者中只有个别发生骨坏死，发病率极低。2016年对4985名使用狄诺塞麦的患者进行Meta分析，发现在恶性肿瘤患者中使用狄诺塞麦发生骨坏死的发病率为1.7%，与BRONJ相似的是，局部危险因素如拔牙、不良修复体、口腔卫生不良等同样可以增加骨坏死发生的概率。但Owosho等的研究表明有近50%的狄诺塞麦颌骨坏死是自发发生，没有局部的刺激因素，认为患者在使用狄诺塞麦早期就能够发生颌骨坏死。

与BPs不同的是，狄诺塞麦不会长期沉积在骨内，因此在及时停药后，颌骨坏死的远期预后要好于BRONJ。Matsumoto等发现对使用狄诺塞麦的患者拔牙后，如果进行拔牙创适当缝合及抗生素预防感染处理，89.5%患者的拔牙创都可以正常愈合。相较BPs，狄诺塞麦对于治疗恶性肿瘤患者，防治严重并发症的效果更好，临床上可以作为BPs的替代药物，用在尚未发生骨坏死的患者中。

1.2血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路抑制剂

贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，它能阻止VEGF与血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor，VEGFR）结合，从而产生抗血管生成的作用。此外，VEGF也与破骨细胞的生长密切相关。贝伐单抗广泛用于恶性肿瘤的治疗，可以有效地阻止肿瘤的生长，也可用于治疗视网膜黄斑病变。

2008年Estilo等第一次报道了贝伐单抗导致骨坏死的病例。之后有学者陆续报道了相关的颌骨坏死病例，由于大多数文献都是个别病例报道，贝伐单抗导致的颌骨坏死发病率尚不明确。Magremanne等报道了1个复杂病例，在使用了贝伐单抗1周后患者就出现了下颌骨坏死，随后症状加重，可见左下颌角至中线大范围骨面裸露及蜂窝织炎。在脓肿切开引流、清创缝合及美罗培南等抗菌药物联合治疗后，患者症状消退，但口内仍见裸露骨面，最终患者因原发肿瘤死亡。

有文献统计了1076名使用贝伐单抗的患者，只有2名发生骨坏死，说明贝伐单抗导致颌骨坏死的发病率较低。有学者认为目前多数报道的贝伐单抗骨坏死病例都同时使用了BPs或是其他药物，或者接受过放射治疗，贝伐单抗是否能单独导致颌骨坏死尚有争议。阿柏西普是一种不同于贝伐单抗的VEGF信号通路抑制剂，临床上主要用于治疗结直肠癌患者，也有文献报道该药物可导致颌骨坏死。

1.3TKI

舒尼替尼是一种口服的多靶点TKI，它通过与络氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase，RTK）结合，包括血小板源生长因子受体（platelet-derived growth receptor factor，PDGFR）、VEGFR等，抑制多个信号通路，从而产生抗血管生成的作用。舒尼替尼被广泛用于恶性肿瘤的治疗中。目前TKI导致颌骨坏死的相关文献较少，2011年文献首次报道了TKI药物单独导致了颌骨坏死，一位男性肾细胞癌患者在使用舒尼替尼1年并拔除下颌第一磨牙后出现了颌骨坏死，但没有明显的炎症反应，在及时停药和牙龈转移瓣覆盖骨面并缝合伤口后即好转。

除了舒尼替尼，其他TKI药物，如索拉非尼、卡博替尼、伊马替尼等也有导致颌骨坏死的病例。Viviano等报道了1例胃肠道间质瘤患者在单独使用伊马替尼22个月后导致颌骨坏死的病例。Marino等报道了1例甲状腺髓样癌患者单独使用卡博替尼导致颌骨坏死的病例。由此可见，虽然已报道的TKI颌骨坏死病例较少，但足以证明TKI可以单独导致颌骨坏死的发生。

1.4mTOR抑制剂

西罗莫司，又名雷帕霉素，是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，广泛应用于器官移植和恶性肿瘤的治疗。作为mTOR抑制剂，与VEGF信号通路密切相关，mTOR是VEGF等多个信号通路的下游信号分子，影响细胞的增殖、生长、存活和血管生成等。依维莫司是西罗莫司的一种衍生物，同样具有强效的VEGF-mTOR信号通路抑制作用。mTOR相关颌骨坏死多数是与其他上述药物合并使用时发生，单独使用导致颌骨坏死的病例较少。Gnant等在一个依维莫司的临床Ⅲ期试验中发现，482名患者中有2名最终发生了颌骨坏死。也有文献记载依维莫司的常见副作用之一是口腔炎，表现为牙龈红肿、颌骨疼痛等，不能排除口腔炎是颌骨坏死的可能性。

1.5其他

Owosho等记录了1例使用伊匹单抗后出现颌骨坏死的病例，在积极的抗感染治疗及死骨摘除术后即恢复正常。伊匹单抗是一种人单克隆抗体，作用于细胞毒性T细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4），用于治疗晚期黑色素瘤。但目前报道伊匹单抗导致MRONJ的文献很少，尚不能确认伊匹单抗可导致颌骨坏死。此外，有学者认为沙利度胺也具有抗血管生成作用，可能会造成颌骨坏死，但还没有出现相关的病例。

2.新药与BPs的联合使用

上述新药在临床上主要用于治疗恶性肿瘤，常常联合应用。而许多MRONJ正是由于联合用药导致的。贝伐单抗与BPs联合使用的文献较多，学者们认为联合使用BPs和贝伐单抗可以提高颌骨坏死的发病率，因为BPs可以增强贝伐单抗的去血管化作用。Lescaille等发现唑来膦酸与贝伐单抗联合使用导致骨坏死发生的时间（12.4月）为单独使用唑来膦酸发生颌骨坏死时间的一半（22.9月）。相比之下，狄诺塞麦联合BPs导致的颌骨坏死病例较少，Koizumi等报道的1例病例在使用BPs和狄诺塞麦后出现了股骨骨折。

舒尼替尼与BPs二者也可以产生协同作用：1）舒尼替尼可以造成口腔炎，破坏口腔黏膜，促进BPs与黏膜、骨组织等的结合；2）舒尼替尼与BPs都可以抑制VEGF信号通路，联合使用加强了对血管的损伤。也有文献报道mTOR抑制剂，如西罗莫司，与BPs联合使用，或与贝伐单抗、舒尼替尼等联合使用。

总体来说，BPs、抗骨吸收与抗血管生成药物的联合使用可以增加患者颌骨坏死发生的风险。

3.新药与BPs的发病机制对比

最新研究认为BRONJ发病机制与破骨细胞功能抑制、微循环功能障碍、直接细胞毒性、细菌感染、免疫功能紊乱有关，而新药导致的颌骨坏死发病机制至今尚不明确。狄诺塞麦主要通过抑制RANKL产生抑制破骨细胞，抑制骨改建作用。而BPs的破骨细胞功能抑制也与下调RANKL，上调骨保护素（osteoprotegerin，OPG）有关。贝伐单抗、舒尼替尼通过阻碍VEGF与VEGFR，PDGF与PDGFR结合影响下游信号分子，从而产生抑制血管生成、新骨形成等作用。

西罗莫司是mTOR抑制剂，而mTOR就是VEGF的下游信号分子，与细胞的增殖、生长、存活和血管生成均密切相关。同样，BPs导致的微循环障碍也与VEGF、PDGF的抑制有关。由此看来，新药导致的颌骨坏死发病机制与BPs的破骨细胞功能抑制、微循环功能障碍类似。还没有文献证明新药导致的颌骨与直接毒性、免疫紊乱等的联系。

4.总结

近年来不断报道患者使用新型抗骨吸收或抗血管生成药物后发生颌骨坏死。与BRONJ类似，新型靶向药物，如狄诺塞麦、贝伐单抗等导致的药物性颌骨坏死也以经久不愈的骨面裸露及感染症状为特点，临床表现与BRONJ基本一致。由于这些新药半衰期较短，在体内存留时间比BPs短，有学者认为症状比BRONJ轻，在停药及抗感染治疗后有自限性。但对绝大多数的患者来说MRONJ仍旧不能够完全治愈，因此预防变得格外重要。

本文罗列出近年来国内外报道过导致颌骨坏死的新型药物，希望广大医者能够在临床工作中更清晰地认识到MRONJ的具体病因，有助于疾病的预防与诊断。MRONJ的发病机制与治疗手段等尚不明确，依旧是今后的研究重点，探究适合BRONJ的新型治疗方法是否适用于MRONJ。