上海九院郑凌艳团队发表关于T细胞糖代谢重编程影响自身免疫疾病的原创性成果

上海九院郑凌艳团队发表关于T细胞糖代谢重编程影响自身免疫疾病的原创性成果

近日，上海交通大学口腔医学院口腔外科郑凌艳课题组联合口腔微生态与系统性疾病实验室在国际权威期刊《细胞代谢》（Cell Metabolism, JCR、中科院1区，IF=29）发表了文章《组蛋白乙酰转移酶6A介导CD4+T细胞糖代谢重编程影响自身免疫疾病》（Lysine acetyltransferase 6A maintains CD4+ T cell response via epigenetic reprogramming of glucose metabolism in autoimmunity），原创性挖掘了介导免疫细胞糖代谢重编程的全新表观遗传分子，为口颌面自身免疫疾病患者的诊断和治疗提供新思路。
该论文由口腔外科郑凌艳主任医师担任通讯作者，口腔外科规培医师傅稼耀、原上海交通大学口腔医学院研究生黄仕家、口腔外科副主任医师王保利为共同第一作者。该研究在国家自然科学基金、中国博士后科学基金、上海市科委扬帆计划、上海交通大学医学院附属第九人民医院样本库、九院-上科大交叉项目等项目资助下进行。



自身免疫疾病是由免疫细胞自发性激活导致的一大类疾病。部分典型的自身免疫疾病，包括舍格伦综合征（Sjogren’Syndrome, SS）、系统性红斑狼疮和自免疫性周围神经炎等均存在一系列口颌面症状，受到口腔临床医生的密切关注。研究团队长期关注于T细胞代谢稳态在此类疾病中的作用（如Fu et al. journal of autoimmunity. 2020.等），并在近期将目光关注到表观遗传调控失衡对T细胞糖脂代谢的潜在影响，以进一步探明驱动CD4+T细胞异常免疫应答，诱发自身免疫疾病的分子调控网络。

在九院样本库项目指导下，研究团队构建了较大规模的SS患者临床样本库，收集相关数据。其中，团队比对了SS患者的外周血中各类淋巴细胞亚型的表观遗传分子表达，发现名为组蛋白乙酰转移酶6A (Lysine acetyltransferase 6A，KAT6A)的表观遗传分子与CD4+T细胞的浸润密切相关。通过构建KAT6A特异性敲除的转基因小鼠，发现KAT6A的缺失抑制了CD4+T细胞的过度增殖和异常分化，并能一定程度上缓解了自身免疫性组织器官损伤。细胞层面，团队通过RNA-seq、靶向代谢组学、C13同位素代谢流检测等方法，发现KAT6A主要影响了CD4+T细胞的糖代谢，进而调控细胞的免疫应答。分子机制上，申请人通过ChIP-seq、ATAC-seq和RNA-seq进行多组学联合分析，发现KAT6A影响了多个糖代谢基因（如Hk2、Pkm、Ldha、Tpi1等）启动子H3K9ac和H3K27ac的组蛋白乙酰化丰度，从而决定相关基因的转录活性。最后，团队通过KAT6A的小分子抑制剂对数个自身免疫疾病模型进行干预，在动物模型中探讨了相关靶向治疗的潜在应用价值。综上，该研究从分子机制角度挖掘了调控免疫细胞糖代谢重编程的全新表观遗传分子，为后续自身免疫疾病发病机理研究和治疗提供新的方向。