骨硬化病(大理石骨病)，拔牙后

骨硬化病(大理石骨病)，拔牙后

骨硬化病（Osteopetrosis，OP），又称大理石骨病、石骨病，是一种极为罕见的遗传性骨骼疾病，其特征为破骨细胞功能异常，导致骨沉积增加且缺乏正常的骨重塑。这会使骨骼变得坚硬而脆弱，易发生骨折。骨髓组织质量受损且血管分布不足，会降低骨愈合能力并增加感染风险。骨硬化病患者发生颌骨骨髓炎的风险较高，且几乎均累及下颌骨。上颌骨受累较为罕见，文献中相关报道极少。本文重点报道1例骨硬化病患者拔牙后出现上颌骨及面中部骨骼广泛坏死的病例，并回顾了英文文献中已发表的23例骨硬化病患者上颌骨骨髓炎相关报道，同时对患者的人口统计学细节、拔牙史、病变累及范围、临床表现、影像学表现、所接受的治疗及结局进行了探讨。

背景

骨硬化病（OP）是一种遗传性代谢性骨病，发病率较低，约为1/10万至1/50万[1]。其特征为破骨细胞作用缺陷，导致受损及病变骨骼无法被吸收，但骨重塑过程中正常的骨形成仍在继续。这会导致骨骼持续沉积，使骨骼密度增加、质地变脆且血管分布减少。骨硬化病患者的临床表现因疾病类型不同而存在差异。骨硬化病患者易发生颌骨骨髓炎，且几乎均累及下颌骨。而上颌骨因骨组织多孔且血液供应丰富，受累相对罕见[2]。在骨硬化病病例中，颌骨受到轻微创伤（如拔牙后）就可能引发骨坏死[3]。本文报道1例免疫功能正常的骨硬化病患者在多次拔牙后出现上颌骨广泛骨坏死的病例，探讨了该病例的病史、临床表现、影像学表现及诊疗过程，并回顾了英文文献中已发表的23例骨硬化病患者上颌骨骨髓炎相关报道。

病例介绍

患者，女，45岁，主诉近3天来面部肿胀并伴有脓液渗出。患者自述3周前曾接受左侧上颌多颗牙齿拔除术，5年前曾因跌倒导致长骨骨折。临床检查显示，患者左侧面中部明显水肿，眶周肿胀且无法睁眼，眶下区域有脓液渗出（图1A）；面部肿胀区域局部皮温升高，伴有轻微压痛。口内检查发现，左侧上颌骨后牙缺牙区存在伤口裂开，暴露处可见淡黄色松软的坏死骨组织（图1B）。


图1

病变的临床表现：口外视图显示面部肿胀伴脓液渗出（A）；口内视图显示左侧上颌骨后牙区存在大面积坏死骨组织（B）。

检查

首先进行副鼻窦X线片检查作为筛查手段，结果显示颅骨、面部骨骼及颌骨均存在硬化表现，右侧上颌窦发育不良，左侧上颌骨可见弥漫性不规则透光区及不透光区，提示可能存在死骨（图2A）。胸部X线片显示锁骨及肋骨密度明显增高、硬化，骨密度均匀增加，肋骨小梁结构消失，皮质骨与松质骨界限不清（图2B）。为进一步评估面部骨骼情况，对患者进行计算机断层扫描（CT）检查，结果显示左侧上颌窦内、外侧壁、上颌骨及牙槽骨均存在侵蚀性改变，左侧上颌窦及筛窦黏膜增厚（图3）。结合患者的病史、临床表现及影像学检查结果，诊断为骨硬化病患者因多次拔牙诱发上颌骨骨坏死。血液检查结果显示，除总淋巴细胞计数升高（18 000）外，其余指标均在正常范围内；血清钙、磷及甲状旁腺激素水平未受影响；血清酸性磷酸酶水平正常，碱性磷酸酶水平升高。


图2

影像学表现：副鼻窦X线片显示颅骨、面部骨骼及颌骨广泛硬化，上颌窦发育不良，左侧上颌骨可见弥漫性不规则透光区及不透光区，提示存在死骨（A）；胸部X线片显示锁骨及肋骨密度明显增高、硬化（B）。


图3

计算机断层扫描表现：显示左侧上颌窦内、外侧壁、上颌骨及牙槽骨存在侵蚀性改变；其中，A为轴位图像，B为冠状位图像，C为三维重建图像。

治疗

患者初始接受经验性广谱抗生素治疗，具体方案为：阿莫西林注射液1000毫克+克拉维酸注射液200毫克，以及甲硝唑注射液500毫克，均为每12小时给药1次。同时，取病变部位脓液进行细菌培养及药敏试验。患者入院后，在全身麻醉下准备接受手术清创治疗。手术采用韦伯-弗格森切口（Weber Ferguson’s incision）并向眶下延伸，以显露病变区域，眶下区域的引流窦道也被纳入切口范围（图4A）。掀起皮瓣后，暴露上颌骨及颧骨处的坏死骨组织（图4B），随后彻底清创病变部位并去除坏死死骨（图4C）。用10%聚维酮碘溶液大量冲洗术区后，逐层进行一期缝合。药敏试验结果显示细菌对阿莫西林敏感，因此术前使用的抗生素及支持治疗方案继续沿用5天。患者术后恢复顺利，后续按常规进行随访。


图4

术中图像：A为口外切口标记，包含引流窦道；B为口内暴露的坏死骨组织；C为去除左侧上颌骨下部后的手术区域，可见正常骨组织。

结局与随访

患者术后愈合情况良好，症状完全缓解。术后4年随访时，患者无疾病复发，手术部位愈合正常（图5A）。口内检查显示，左侧上颌骨区域无伤口裂开，无口鼻瘘管形成（图5B）。


图5

患者术后4年随访情况：A为口外视图，B为口内视图，均显示愈合正常，无复发迹象。

讨论

骨硬化病（OP），又称大理石骨病或阿尔伯斯-尚堡病（Albers-Schonberg disease），由德国放射科医生阿尔伯斯-尚堡于1904年首次描述[4]。1926年，卡什纳（Karshner）提出“骨硬化病”这一术语，并将其定义为一种罕见的遗传性骨病，其主要特征为骨密度显著增加，病因是破骨细胞功能异常导致骨吸收障碍[5]。在骨硬化病中，破骨细胞功能异常而成骨细胞功能正常，导致骨重塑缺陷，进而影响骨转换率。未成熟骨组织的过度形成会导致皮质骨异常增厚，骨髓腔狭窄甚至闭塞。骨硬化病患者通常表现出以下一种或多种特征性表现：骨骼脆性增加易骨折、造血功能不全、骨髓炎、牙齿萌出异常、颅神经麻痹及生长发育障碍。

骨硬化病主要分为恶性型和良性型两种。恶性型骨硬化病在出生时或幼儿早期即可确诊，为常染色体隐性遗传疾病，患者通常在1岁内死于贫血或继发感染[6]。良性型骨硬化病为常染色体显性遗传疾病，多在30-40岁时确诊，根据临床表现、血清学检查及影像学表现可进一步分为两型：Ⅰ型的特征为颅骨明显硬化，导致颅穹窿增厚[7]；Ⅱ型的颅骨硬化程度较轻，临床表现以长骨骨折为主（可无明显创伤诱因）[8]，且Ⅱ型患者发生多发性骨折的风险高于Ⅰ型[9]。血清酸性磷酸酶水平在Ⅰ型中通常正常，在Ⅱ型中则显著升高[9]。结合本病例患者的病史（既往长骨骨折史）、临床表现（颌骨骨髓炎）、血清学检查（血清酸性磷酸酶水平正常）及影像学表现（颅骨、面部骨骼及肋骨明显硬化），该患者被诊断为良性型骨硬化病Ⅰ型。

骨硬化病患者因破骨细胞功能异常、成骨细胞功能正常，导致骨重塑缺陷，表现为皮质骨增厚、骨髓腔狭窄或闭塞，临床上可出现骨骼脆性增加、造血功能不全、神经卡压综合征及生长发育障碍[8]。骨硬化病的口腔表现包括龋齿发生率高、牙齿畸形或萌出障碍及颌骨骨髓炎[2]。临床上，许多骨硬化病患者因颌骨骨髓炎症状就诊时才被确诊，且颌骨骨髓炎几乎均累及下颌骨[3,9-11]。上颌骨因皮质骨较薄且侧支循环丰富，受累极为罕见[1,2]。

通过检索英文文献，使用“骨硬化病（OP）”“骨髓炎（osteomyelitis）”“颌骨（jaw）”“上颌骨（maxilla）”等关键词，共检索到17篇相关文献。对这些文献及其参考文献进一步分析后，共筛选出23篇文献，涉及25例骨硬化病患者上颌骨骨髓炎病例[1,2,12-32]。对这些文献的报道年份、国家、患者人口统计学细节、病变侧别及累及范围、与拔牙的关联性、临床表现、影像学表现、手术治疗方案及结局进行了回顾分析（表1，略）。

骨硬化病患者上颌骨骨髓炎的首例报道由索弗曼（Sofferman）等人完成[12]。相关病例在全球范围内均有报道，其中印度和西班牙分别报道5例和4例。继发于骨硬化病的上颌骨骨髓炎患者年龄范围为8-66岁，平均年龄33.28岁，无明显性别差异，男性14例，女性11例。其中14例病变累及左侧上颌骨，3例为双侧受累。本病例为1例45岁女性良性型骨硬化病Ⅰ型患者，病变累及左侧上颌骨及颧骨，表现为面中部骨骼广泛受累。此前报道的病例中，大部分病变仅局限于上颌骨，仅4例累及颧骨[13,20,25,32]。

由于骨硬化病患者骨愈合能力受损，其颌骨（尤其是下颌骨）易发生骨坏死。研究表明，拔牙等手术创伤这类轻微事件可能诱发颌骨骨髓炎[3]。在回顾的25例上颌骨骨髓炎患者中，16例（64%）有拔牙史[2,12,13,15,20-24,26-28,31]。回顾病例的临床表现包括：疼痛[12,13,24,25,29]、面中部肿胀[14,16,18,24,25,29,32]、口臭[2,12,13,17]、死骨/坏死骨组织存在[12,13,20,21,23,27,31]、拔牙创口不愈合[1,2,15,21,28]、口内引流窦道[1,16,22,26,30-32]、口外引流窦道[13,19-21,23]、口鼻瘘管[1,2,25,28]及脓性鼻涕[12,17,27,31]。本病例患者表现为眶周肿胀、下眼睑区域脓液渗出、面中部肿胀及左侧上颌牙槽骨区坏死骨组织暴露，文献中也曾报道过下眼睑脓液渗出及眶下引流瘘管的类似表现[21-25,27]。


骨硬化病患者骨髓炎的诊断需结合病史、临床表现及全景X线片、CT等影像学检查结果。回顾病例中，骨硬化病患者面部及颅骨骨骼的常见影像学表现包括：颌骨、颅穹窿及颅底广泛硬化，上颌骨骨破坏伴死骨形成，乳突气房发育不良[13,24]，以及上颌窦发育不良或缺失[2,13,16,24,27,28]。据报道，辅助诊断影像学检查手段还包括骨扫描/骨闪烁显像，可显示病变骨组织放射性摄取增加（提示代谢活跃）[13,19,32]。

骨硬化病患者骨髓炎的治疗原则基本一致，即在经验性广谱抗生素覆盖下进行手术清创/死骨切除术。若能获取坏死组织或脓液标本，可通过细菌培养结果指导靶向抗生素治疗。部分病例在去除坏死骨组织后，需采用局部皮瓣修复口鼻瘘管[17,20,22,25,28]。对于本病例这类大面积骨破坏的情况，需采用口外入路进行部分或节段性上颌骨切除术[13,14]；也有文献报道采用内镜入路进行刮治/清创[25,31]。据报道，其他辅助治疗手段包括高压氧治疗（可改善病变骨组织的氧供及血供）[32]和局部应用苯妥英钠（利用其促进局部软组织及骨组织愈合的作用）[17]。

骨硬化病合并骨髓炎的患者往往愈合周期较长，需长期使用抗生素治疗。文献中常报道上颌骨骨髓炎复发及/或病情迁延不愈，形成慢性病程[2,15,18,19,24,27]。有研究指出，感染在初步缓解后可能延迟至5年才复发[15]，因此强调需对患者进行长期随访。本病例患者术后恢复顺利，症状完全缓解，术后4年随访时无疾病复发，愈合情况正常。

学习要点

1. 骨硬化病（OP）是一种罕见的代谢性骨病，临床表现因疾病严重程度不同而存在差异。骨硬化病患者破骨细胞功能异常导致骨重塑缺陷，使骨骼脆性增加，骨折及感染风险升高。

2. 骨硬化病患者上颌骨骨髓炎虽罕见，但仍可能发生。本文重点报道1例骨硬化病患者拔牙后出现面中部骨骼广泛坏死的病例，并对英文文献中已发表的类似病例进行了全面回顾。

3. 应尽量避免对骨硬化病患者进行拔牙操作；若确有必要，需尽量减少创伤，并密切随访以监测是否发生骨髓炎。

4. 骨硬化病患者上颌骨骨髓炎的治疗需在抗生素覆盖下进行清创及死骨切除术；对于病变广泛累及的患者，需行上颌骨切除术。该病常见复发及术后慢性病程，因此需对患者进行长期随访。

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作者：Kumar Nilesh
原文：doi:10.1136/bcr-2020-235091