骨质疏松症治疗新靶点 | 蒋欣泉教授团队研究发现关键成骨调节因子

骨质疏松症治疗新靶点 | 蒋欣泉教授团队研究发现关键成骨调节因子

骨质疏松症是一种常见的代谢性骨疾病，当破骨细胞介导的骨吸收长期超过成骨细胞驱动的骨形成时，就会发生骨质疏松。调控成骨功能障碍和连接细胞代谢与分化调节的分子途径仍然缺乏特征。

近日，上海交通大学口腔医学院蒋欣泉团队在《骨骼研究》（Bone Research） 杂志在线发表题为“Sirtuin 5-mediated desuccinylation of Slc25a4 inhibits osteoporosis by enhancing mitochondrial respiration”的研究论文，该研究通过生物信息学筛选和Sirt5敲除小鼠的功能验证，确定Sirtuin 5 （Sirt5）是一个关键的成骨调节因子。

从机制上讲，Sirt5通过使溶质载体家族25成员4 （Slc25a4）在赖氨酸147 （K147）上去琥珀酰化来控制线粒体稳态，这已被定量琥珀酰体谱分析和定点突变所证实。这种位点特异性去琥珀酰化触发Slc25a4降解，减轻线粒体氧化应激并促进成骨细胞分化。至关重要的是，Slc25a4-K147琥珀酰化驱动骨质疏松症进展，而Sirt5介导的该位点去琥珀酰化则提供保护。总之，该研究揭示了Sirt5-Slc25a4-K147轴作为一种新的调节机制，将线粒体代谢与骨稳态耦合起来，为骨质疏松症干预提供了一个治疗靶点。



骨质疏松症是一种常见的代谢性骨病，其特征是骨量减少和微结构恶化，导致骨脆性和骨折风险增加。这种疾病严重损害患者的生活质量，并造成重大的经济负担。骨质疏松的发病机制以骨重塑失衡为中心，骨吸收超过骨形成。增强成骨细胞活性，恢复骨重塑平衡是预防和治疗骨质疏松的关键。成骨细胞活性受多种信号通路调节，包括Wnt/β-catenin、BMP/Smad和Notch。尽管在研究成骨分化调控基因方面取得了重大进展，但这些调控网络的复杂性使得识别骨质疏松症的关键成骨调控具有挑战性。因此，发现这些必需基因对于破解骨质疏松的发病机制和促进治疗发展至关重要。

成骨与线粒体功能密切相关。线粒体通过氧化磷酸化和介导细胞信号传导在能量产生中起关键作用。在成骨细胞中，需要最佳的线粒体功能来产生ATP，以进行能量密集型过程，包括胶原合成和基质矿化。此外，线粒体维持活性氧（ROS）水平的稳态——生理性ROS水平促进成骨细胞分化，而过多的ROS诱导氧化应激并损害细胞功能。Sirt5是一种依赖NAD+的去乙酰化酶，通过去乙酰化和去单酰化线粒体蛋白来调节线粒体功能，优化其活性和稳定性。新出现的证据表明Sirt5调节成骨细胞功能和骨形成，突出了其作为骨质疏松症治疗新靶点的潜力。


Sirt5敲除诱导小鼠骨质疏松症（图源自Bone Research ）

该研究通过对成骨和骨质疏松相关表达谱的综合数据挖掘，确定了Sirt5是骨质疏松症成骨分化的关键调节因子。Sirt5基因消融证实了其对骨质疏松症的保护作用。体外实验表明Sirt5通过调节线粒体呼吸促进骨生成。在机制上，研究人员通过去琥珀酰化分析鉴定并功能验证了Sirt5的靶蛋白。这些发现为骨质疏松干预提供了新的理论靶点和实验依据。值得注意的是，该研究结果证明了sirt5介导的线粒体调节的关键作用，强调了其在骨质疏松症治疗中的治疗潜力。

（本文源于上海交通大学医学院编辑部）