结节病，致种植失败

结节病，致种植失败

结节病是一种多系统免疫介导的炎症性疾病，以非干酪样肉芽肿形成为特征。全球约有4300万人受其影响，相关死亡病例约200万例¹。大多数患者会出现一系列症状，尤其是干咳和呼吸困难，可能伴有发热、食欲减退、体重下降、慢性疲劳、胸部不适、腮腺肿大和葡萄膜炎；近半数患者无明显症状²。结节病最常累及肺部，较少侵犯其他内脏及皮肤、眼睛、大脑、淋巴结、唾液腺、口腔黏膜和骨骼（如脊柱、骨盆、指骨、颞骨、颅骨和颌骨）³⁻⁸。目前关于颌骨结节病及种植体骨结合临床结局的文献报道有限。Cheema等⁹曾报道1例下颌骨结节病导致种植体周围炎及种植体脱落的病例，最终发现患者同时存在结节病累及的胸腔淋巴结。据我们所知，本文首次报道1例颌骨结节病相关种植体失败病例，且该病例在发现隐匿性肺部受累之前即出现种植体相关病变。

病例报告

2018年1月，一名37岁女性因上颌左后区咀嚼疼痛就诊。既往史仅提示注意力缺陷多动障碍，目前服用二甲磺酸赖右苯丙胺治疗。患者否认吸烟史。临床检查发现上颌左侧第二前磨牙（13号牙）松动度增加（可按压移位），无面瘫、唇肿、眼睑下垂或裂纹舌等临床表现。该牙既往接受过根管治疗并冠修复。口内X线片显示根尖区弥漫性透射影（图1）。患者在被告知多种治疗方案后，选择拔牙后行种植体修复。采用镊子无创拔牙，牙槽窝内植入冻干同种异体骨，覆盖胶原膜，并用聚四氟乙烯缝线缝合。



图1 2018年1月X线片示根尖区弥漫性透射影，延伸至牙槽嵴顶

4个月随访时，锥形束计算机断层扫描（CBCT）显示骨移植材料均匀分布且贴合良好，但牙槽嵴宽度被认为不足以进行种植体植入（图2）。随后行牙槽嵴增高术，采用冻干同种异体骨混合牛源性骨替代材料植入，覆盖脱水去上皮羊膜-绒毛膜膜，并用聚四氟乙烯缝线缝合。2020年9月，手术植入3.5×10 mm种植体基台，扭矩达35 Ncm，用4-0铬制肠线缝合固定。2021年1月，影像学检查证实种植体基台骨结合成功（图3），1个月后完成全冠修复。



图2 2018年6月CBCT示牙槽嵴狭窄，骨移植材料均匀分布且贴合良好



图3 2021年1月影像学检查证实种植体基台骨结合成功

2024年7月，该患者（现为43岁）因上颌左侧前磨牙种植体（替代13号牙）出现轻度环状牙龈退缩就诊，无疼痛症状。此外，颊侧游离龈缘可见一处4×2 mm扁平溃疡，周围伴轻度红斑（图4A）；患者无相关感觉异常病史，否认服用双膦酸盐类药物及吸烟史，仅偶尔饮酒。影像学检查显示，从第一前磨牙至第一磨牙近中存在小梁稀疏的根尖周骨组织，边界弥漫，种植体远中侧可见严重垂直骨缺损（图4B）。尽管骨吸收范围较大，但种植体仅表现为轻微松动。2024年10月，因骨组织出现可疑溶解性改变，对受累部位进行活检。翻瓣后发现，由于严重骨吸收，种植体基台已无法保留，遂拔除种植体，并将回收的软硬组织送病理检查。口腔病理科医师诊断为肉芽肿性黏膜炎。



图4 2024年7月种植体周围炎表现 A. 种植体周围牙龈退缩伴轻度红斑 B. X线片示牙槽骨稀疏，边界弥漫，种植体远中侧严重骨缺损

显微镜下观察，手术标本包含骨组织团块、鳞状牙龈黏膜及多个软组织碎片，结缔组织几乎完全被多个结构清晰的非干酪样肉芽肿取代，肉芽肿内可见大量上皮样组织细胞及散在的朗汉斯型多核巨细胞（图5A、5B）。过碘酸-雪夫染色、六胺银染色及抗酸杆菌染色均未发现真菌及结核分枝杆菌感染证据。此外，无骨坏死、异物或恶性病变表现。免疫组化染色显示，上皮样组织细胞内溶酶体CD68（分化簇68）呈阳性表达（图5C）。患者无胃肠道症状，2022年2月结肠镜检查未发现克罗恩病证据。



图5 组织病理学图片 A. 低倍镜下可见多个非干酪样肉芽肿（角标）、朗汉斯型巨细胞（黑箭）及骨小梁内肉芽肿（白箭）（苏木精-伊红染色，原始放大倍数×200） B. 高倍镜下可见肉芽肿（箭头）毗邻存活骨组织碎片（星号）（苏木精-伊红染色，原始放大倍数×400） C. CD68免疫组化染色显示肉芽肿取代结缔组织基质，毗邻骨组织碎片（星号）（CD68染色，原始放大倍数×200）

患者随后转诊接受全面体格检查。胸部计算机断层扫描（CT）平扫显示双侧肺门及纵隔淋巴结肿大，双肺散在多发小斑片状肺泡密度增高影及边界模糊的结节影（图6A、6B），且脾脏增大。放射科医师认为胸部影像学表现提示偶然发现的肺结节病。肺功能检查显示患者呼吸功能、肺通气功能及血氧饱和度均正常。由于患者无呼吸道症状，呼吸科医师未建议进行肺部针对性治疗，仅推荐在学术性结节病门诊进行定期随访。



图6 胸部CT平扫 A. 软组织窗示肺门淋巴结肿大 B. 肺窗示双肺散在斑片状边界模糊结节影（2025年1月）

2025年6月（种植体拔除后9个月），复查CBCT显示口腔颌面部结节病进展显著，表现为从10号牙至14号牙区域边界模糊的低密度影，上颌颊侧及腭侧皮质骨受病变侵蚀，左上颌窦底及左侧鼻腔出现侵蚀性改变，11号、12号及14号牙硬骨板消失（图7）。原13号牙种植体植入部位仍可见不均匀的骨移植材料。2025年7月（种植体拔除后10个月），临床检查发现颊侧及腭侧牙槽嵴塌陷。



图7 复查CBCT示从10号牙至14号牙区域边界模糊低密度影，颊侧及腭侧皮质骨侵蚀，左上颌窦底及左侧鼻腔局限性侵蚀改变，11号、12号及14号牙硬骨板消失（2025年6月）

2025年8月实验室检查结果显示，血清血管紧张素转换酶（ACE）水平升高（171 U/L，正常范围9-67 U/L），确诊结节病。血钙、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶及估算肾小球滤过率均在正常范围内。QuantiFERON-TB Gold Plus试验（Qiagen公司）结果阴性，排除结核感染。呼吸科医师认为无需进一步活检。

主治医生已了解患者上颌骨破坏的严重程度，患者转诊接受风湿科及耳鼻喉科评估。目前尚未确定是否需要对颌骨结节病进行额外手术或药物干预。

本病例报告已获得患者书面知情同意，允许发表相关病历资料及影像学图片。本研究无需经大学机构审查委员会批准。

讨论

口腔颌面部结节病较为罕见，多见于已有其他系统受累病史的患者，通常合并肺部疾病或肺门淋巴结肿大¹⁰⁻¹⁴。口腔结节病的发病时间多在系统性结节病确诊后5年内（平均2.8年）³。也有仅局限于口腔黏膜的孤立性结节病病例报道¹⁵。口腔软组织结节病好发部位包括颊黏膜、腭部、唇部、舌及牙龈¹⁶。受累黏膜表现为无痛性溃疡、局限性肿胀或结节，颜色可正常，也可呈紫罗兰色或棕红色，部分可出现角化过度¹²,¹³,¹⁶,¹⁷。

颌骨（牙槽骨、髁突）骨内结节病通常表现为边界模糊的透射性病变，无明显膨胀，且多累及活髓牙¹⁸,¹⁹。此外，颌骨结节病可能表现为侵袭性牙周炎¹¹,²⁰⁻²²、牙龈过度增生¹⁶或根管感染²³,²⁴。Hosni等²⁵报道1例结节病以拔牙创口不愈为首发表现。然而，也有活检证实的颌骨结节病患者拔牙创口愈合良好的案例²,²⁶。影像学上，骨结节病通常表现为弥漫性透射影，这与非干酪样肉芽肿增大有关，而非真正的溶解性破坏，正如本病例所示，组织学检查可见存活骨组织¹⁹,²⁷。

尽管结节病的病因病机尚未完全明确，但研究表明其与环境污染物（如二氧化硅、钛、农业粉尘、重金属、农药、霉菌及香烟烟雾）、免疫功能失调（如基因表达改变及表观遗传影响）及病原体（尤其是结核分枝杆菌、构巢曲霉和丙酸杆菌属）的相互作用有关²⁸。另一个致病因素是CD4⁺T细胞活化，分化为1型辅助性T细胞，过量分泌白细胞介素-2和γ干扰素，导致肿瘤坏死因子α产生增加²⁵。结节病还可能与骨化三醇分泌增加及肠道钙吸收减少有关，进一步促进骨吸收²⁹。这些骨调节因子及后续的炎症反应可能在种植体周围炎的发生发展中发挥潜在作用³⁰。

结节病的诊断需结合临床及影像学表现、非干酪样肉芽肿的组织病理学证实，并排除其他非干酪样肉芽肿性疾病，主要包括结核病、克罗恩病及口腔面部肉芽肿病（如面瘫、眼睑下垂、裂纹舌）⁴,³¹。30%~80%的结节病患者血清血管紧张素转换酶水平升高，其他生物标志物如可溶性白细胞介素-2受体和血清淀粉样蛋白A可作为辅助诊断依据³²。手术标本免疫组化分析可见上皮样组织细胞CD68强阳性表达³³，本病例亦符合这一特征（表）。

表 结节病的诊断标准³²,³³



历史上，有症状结节病的主要治疗方法为糖皮质激素治疗。目前，糖皮质激素主要用于病情较严重的病例，治疗方案已转向使用羟氯喹缓解疲劳及关节、皮肤受累症状，其他药物包括抗肿瘤坏死因子α制剂、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯及来氟米特等⁷,³⁴。部分研究者报道结节病的死亡率接近10%，主要死于进展迅速的肺部疾病，其次为结节病相关的心脏损害³⁵。

口腔结节病原发性病例较少见，但可能是系统性结节病的先兆¹³,³⁶,³⁷，包括与种植体相关的软硬组织病变³⁸，本病例即属于此类情况。据我们所知，本文是第二例经活检证实的结节病相关种植体失败病例⁹，也是首例后续确诊为隐匿性肺结节病的病例报告。颌骨结节病患者种植体骨结合成功的案例已有报道，James等¹⁴曾报道2例种植体骨结合良好的病例。然而，由于颌骨结节病患者种植体相关研究数量有限，其不良结局发生率、适宜治疗方案及修复体长期存活率尚未明确。

一项荟萃分析显示，不同人群中种植体支持式单冠的5年总体存活率为92%~97%³⁹。2017年世界牙周病与种植体周围病分类研讨会共识报告列出了多种与种植体长期存活相关的致病因素⁴⁰。与种植体周围炎相关的主要风险因素包括广泛性重度牙周炎、口腔生物膜过度堆积及缺乏定期种植体维护；不确定性因素包括龈下残留黏结剂、钛颗粒、种植部位骨组织因过度压迫或过热导致的坏死、夜磨牙、生物腐蚀、咬合过载，以及吸烟和糖尿病（证据不确凿）。

此外，有研究表明种植体周围炎可能与维生素D缺乏、肥胖、放疗史、后续使用抗吸收药物、邻近牙齿存在根尖周病变及嵌入铅笔石墨等因素相关⁴¹⁻⁴⁶。许多被认为是种植体周围炎的病例，最终确诊为口腔鳞状细胞癌、口腔面部基底细胞癌、骨肉瘤、淋巴瘤、浆细胞瘤及转移性肿瘤（主要为肺癌和乳腺癌）⁴⁷,⁴⁸。一项针对68例种植体周围炎患者的回顾性研究发现，50%的病例存在临床误诊，其中多数实际为鳞状细胞癌⁴⁹。对于病因不明的失败种植体，拔除时临床医生应考虑取种植体周围的软硬组织进行病理检查，以明确局部病变性质，排除全身性疾病及肿瘤⁴⁵,⁴⁹。

本研究存在一定局限性：仅为单病例报告，临床适用性不确定；缺乏随机病例选择及对照研究；长期临床结局未知。对于此类患者群体，临床医生在制定种植体治疗方案时应谨慎行事。建议进一步报道颌骨结节病相关病例，以明确种植体修复的可行性。

结论

据我们所知，本报告为首例颌骨原发性结节病相关种植体周围炎病例，且该病例最终发现无症状肺部受累。种植体周围炎是一种多因素疾病，主要与口腔生物膜过度堆积、炎症及其他局部因素相关。当种植体周围炎病因不明时，建议对受累部位组织进行活检，以排查局部及全身性疾病，排除恶性病变。及时诊断并干预种植体相关的隐匿性疾病，可能减轻患者合并症负担，改善治疗结局。

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原文：DOI:10.1016/j.adaj.2025.10.006