糖尿病患者口腔种植治疗（上）

糖尿病患者口腔种植治疗（上）

前言：
自上世纪60年代由Branemark教授发现“骨结合”现象以来，种植修复技术凭借其出色的生物学性能和理想的美学效果，已经成为广大医生和患者首选的缺牙修复方式。但对于糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者，其在骨骼与血管系统的并发症常导致其拔牙创骨愈合减缓，引导骨再生术（guided bone regeneration，GBR）后新骨生成率低，种植体骨结合失败率高和种植体周围骨丧失加剧。针对糖尿病缺牙患者的种植治疗已经成为本领域的研究热点。2017年全世界有4.51亿（年龄18～99岁）糖尿病患者，预计至2035年该数字将超过5.92亿人。与此同时，我国糖尿病发病率不断增加，目前已成为世界糖尿病患病人数第二大国家，因此，口腔种植医生亟需了解糖尿病缺牙患者的临床特征以为其提供相应的治疗。

糖尿病按照病因可以分为1型与2型糖尿病。其中1型是一种多基因自身免疫性疾病，其病因是由分泌胰岛素的胰腺β细胞被破坏进而导致的胰岛素分泌绝对不足。1型糖尿病通常起源于免疫调节系统的异常，导致固有免疫系统活化，进而迅速并大量地产生自身反应性CD4+、CD8+T淋巴细胞和B淋巴细胞，最终摧毁自身的胰岛素分泌β细胞。

而2型糖尿病是一种以高血糖和脂质代谢改变为特点的代谢紊乱性疾病，其病因是由于全部或部分失去功能的胰岛β细胞不能分泌足量的胰岛素来弥补自身不同程度的胰岛素抵抗。而营养过剩，缺乏锻炼或肥胖均可导致胰岛素抵抗。代谢缺陷导致的2型糖尿病进一步发展表现为胰岛β细胞无法分泌足够与血液中较高的葡萄糖水平所匹配的胰岛素。而这一切均可由以下因素引起：过度进食、胰高血糖素分泌增加、肠促胰岛素分泌减少、皮下扩张性脂肪组织损伤、脂肪组织炎、内源性葡萄糖增加和外周胰岛素抵抗的进行性发展。

慢性热量过剩是2型糖尿病发展的主要病因，尤其对于基因和表观遗传学中具有2型糖尿病高易感性的人群。目前，口腔种植修复技术已成为一种广泛应用的修复缺牙方法，糖尿病作为其相对禁忌证的资格已成为研究讨论的热点。由于越来越多的糖尿病患者要求进行种植修复治疗，就目前所掌握的资料来看，出于谨慎的态度将糖尿病列为种植修复治疗的相对禁忌证仍有必要，对于血糖水平控制较差（HbA1c≥8%）的患者需要更加谨慎。当血糖水平得到很好控制时（HbA1c≤6%），种植体的远期成功是可预测的，其并发症发生率与非糖尿病缺牙患者近似。

本文将对糖尿病患者口腔种植治疗的研究现状进行述评。

01
糖尿病对骨代谢的影响
大量证据表明，糖尿病通过引起新陈代谢和内分泌紊乱进而影响骨质和骨量。研究证实，糖尿病患者体内胰岛素的调节水平与骨髓来源间充质干细胞的活动水平相关。目前，已经确定1型糖尿病患者的骨密度较正常人群下降，降低的骨密度和由糖尿病引发的血管并发症均增加了骨折的风险；而对于2型糖尿病患者，据目前大量的荟萃分析结果表明，其骨密度较正常值范围内未发生变化甚至有所增加。


研究指出糖尿病患者种植体骨结合成功率低于健康患者人群，在他们身上能够观察到不完全和延缓的骨愈合，且新生骨呈现出不成熟的状态。尽管如此，Khandelwal等仍然在HbA1c≥7%的患者口内成功完成了种植修复治疗。与此同时，骨代谢率的降低可能导致糖尿病患者骨骼的脆性增加。因骨代谢率降低，陈旧的骨无法被新骨取代，这就导致了骨骼的机械强度降低。

有相关的基础研究表明，糖尿病患者成骨细胞活动减少。在1型糖尿病动物模型体内发现，伴随着骨代谢率的降低会出现骨矿化度降低，2型糖尿病大鼠模型也表现出降低的骨代谢率。

肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）等细胞因子在炎症反应中扮演重要角色，但其在成骨分化过程中的具体作用还存在争议，糖尿病可能通过过度的炎症反应导致促炎性细胞因子如IL-6，白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和TNF-α表达水平的改变来影响骨代谢。在关于糖尿病对骨吸收影响的研究中，也有部分研究表明破骨细胞的活动增加。

糖尿病患者常显示出骨折愈合的延迟，一项纳入477例糖尿病患者髋部骨折的研究报道指出，这些患者需要更长的住院时间来达到愈合。在高脂高糖喂养的糖尿病大鼠体内发现，骨折后糖尿病大鼠骨痂明显较血糖正常的对照组小，且骨折愈合区内脂肪含量增高，影响骨折愈合的质量，且在其早期软骨化骨过程中会发生软骨的吸收。尽管严格控制血糖水平，口服伏格列波糖仍无法逆转糖尿病对骨代谢活动的影响。


02
糖尿病患者骨结合的研究现状
目前，大量研究均认为控制不佳的血糖水平会对糖尿病患者牙槽骨骨质与骨量产生不良的影响。因此，为了维护牙槽骨的健康，口腔种植医生应该对患者强调认真控制血糖的好处，指出高血糖会对种植治疗结果产生负面影响。血糖控制的好坏是判断糖尿病患者种植体远期成功的一个重要的参数。

种植体骨结合过程包括周围骨的重塑，成骨细胞的迁移、增殖以及相关支持结缔组织的改建。糖尿病影响口腔种植体骨结合过程的作用机理还有待进一步研究，但血糖水平升高和胰岛素抵抗可能会对种植体周围骨的改建产生影响。纤连蛋白与整合素α5β1均参与成骨细胞的粘附并在骨结合活动中扮演信号传导的角色。而糖尿病会通过干扰纤连蛋白与整合素α5β1的表达水平进而干扰种植体骨结合的过程。此外，胰岛素治疗可以在大鼠体内正向调节种植体的骨结合水平。

Hasegawa在2型糖尿病大鼠的胫骨远端植入种植体，术后8周取材发现，2型糖尿病大鼠体内的种植体表面含有大量软组织，软组织广泛穿插于新生的骨组织中，同时新生的骨组织连续性很差，种植体稳定性较差，而对照组大鼠体内的种植体表面骨组织连续性则较为完整。

目前临床试验结果表明，糖尿病患者较非糖尿病患者其牙槽骨在受到损伤的情况下骨丧失风险有所增加。种植体理想的骨结合是可以形成种植体与骨组织的直接接触，在分子水平上形成结合。然而在骨质疏松的情况下种植体形成骨结合的速度要较正常骨质减缓，而糖尿病患者大多都伴随着不同程度的骨质疏松。但也有研究指出，不同HbA1c水平的患者（≤6%、6.1%-8%、8.1%-10%、≥10%），种植体植入后1年的稳定性并无差异。

严格控制的血糖水平可以减少患者微小血管并发症，与此同时，糖尿病患者体内与骨吸收代谢相关的血清和尿液中指标也显著减少，如骨钙素、吡啶啉和骨特异性碱性磷酸酶。医生应对接受种植治疗的糖尿病患者反复强调血糖控制的必要性。
*文章源自宋应亮,张思佳.糖尿病患者口腔种植治疗研究现状[J].口腔疾病防治,2019(04):205-211.