缺氧加剧口腔黏膜免疫新机制 | 空军军医大学牛丽娜教授团队发表最新研究

缺氧加剧口腔黏膜免疫新机制 | 空军军医大学牛丽娜教授团队发表最新研究

近日，空军军医大学口腔医院牛丽娜教授、焦凯教授及奥古斯塔大学Franklin Tay教授团队在 《国际口腔科学杂志》（International Journal of Oral Science） 上发表题为“Platelet methyltransferase-like protein 4-mediated mitochondrial DNA metabolic disorder exacerbates oral mucosal immunopathology in hypoxia”的研究。该研究以牙周炎为模型，首次揭示了在缺氧条件下，血小板通过一种新颖的表观遗传调控通路被异常激活，进而加剧口腔黏膜免疫病理损伤的关键机制，并提出了潜在的治疗新靶点。



低氧血症是一种常见的病理状态，与高原环境、呼吸系统疾病及心血管疾病等密切相关，它会损害机体的黏膜屏障功能，尤其是在口腔和肠道，导致相关炎症性疾病（如牙周炎）恶化。然而，缺氧加剧黏膜免疫病理损伤的具体分子机制长期以来尚不明确。中性粒细胞及其释放的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在牙周炎等炎症性疾病中扮演重要角色，但驱动NETs在缺氧条件下过度形成的机制仍是未解之谜。

血小板，传统上被认为是参与止血和血栓形成的关键角色，近年来其在免疫和炎症中的重要作用逐渐被揭示。已有证据表明，活化的血小板能够诱导NETs的形成，并参与多种缺氧相关疾病的病理过程。基于这些线索，本研究团队提出一个创新假设：血小板是感受缺氧信号并加剧黏膜免疫病理的关键细胞。

研究发现，缺氧环境能够上调血小板中一种名为甲基转移酶样蛋白4（METTL4）的酶的表达。METTL4随即在血小板的线粒体DNA（mtDNA）上进行N6-甲基腺嘌呤（6mA）修饰。这种表观遗传修饰阻碍了线粒体转录因子A（TFAM）与mtDNA的结合，从而抑制了胞质内mtDNA的自噬降解通路，导致其在胞质中异常积累。异常积累的胞质mtDNA被cGAS蛋白识别，激活了血小板内经典的cGAS-STING天然免疫信号通路，导致血小板过度活化。最终，这些被异常激活的血小板通过与中性粒细胞的相互作用，诱导了大量NETs的形成，从而加剧了牙周炎的病理损伤。这一系列发现完整地串联起了从“缺氧”到“黏膜免疫病理加重”的分子事件链。