华西口腔袁泉教授团队：代谢小分子功能化水凝胶促进糖尿病骨再生

华西口腔袁泉教授团队：代谢小分子功能化水凝胶促进糖尿病骨再生

近日，四川大学华西口腔医院袁泉教授、余雷晓研究员在 《生物材料》（Biomaterials）杂志上发表了题为“代谢小分子物质化的水凝胶通过骨免疫重塑促进糖尿病骨再生 Metabolic small molecules materialized hydrogel promotes diabetic bone regeneration through osteoimmunological remodeling”的研究成果。该研究针对糖尿病颌骨缺损修复中慢性炎症和代谢紊乱两大核心难题，创新性地开发了一种负载两种代谢小分子——α-酮戊二酸（αKG）和D-甘露糖——的生物活性水凝胶（GelhMSS）。这项工作将代谢调控与免疫重编程相结合，为治疗糖尿病等慢性代谢性疾病相关的组织修复障碍提供了一种极具前景的新策略。



由创伤、肿瘤切除或牙周炎等引起的颌面部骨缺损修复是临床上的一大挑战，在患有糖尿病（DM）等全身性代谢疾病时则更为棘手。糖尿病以高血糖和慢性炎症为特征，其病理微环境会严重破坏骨稳态和免疫稳态。一方面，高糖环境显著抑制了骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化能力，导致患者骨转换率降低、骨质量差、骨愈合能力受损。另一方面，糖尿病会引发免疫细胞功能紊乱，特别是巨噬细胞会持续处于促炎的M1激活状态，无法正常转换为促进组织修复的M2表型，导致炎症因子（如TNF-α, IL-1β）过度产生，这不仅抑制骨再生，甚至会加剧骨丢失。此外，糖尿病还会诱导活性氧（ROS）大量积累，造成氧化应激，进一步损害成骨细胞功能并可能激活破骨细胞。因此，同时重塑骨稳态和重编程免疫微环境是实现糖尿病骨缺损有效修复的关键。

代谢小分子在调控细胞功能中扮演着重要角色。α-酮戊二酸（αKG）作为三羧酸循环的关键代谢物，能维持线粒体稳态、对抗氧化应激、促进BMSC成骨分化并抑制M1型巨噬细胞活化。D-甘露糖则能通过与巨噬细胞表面的甘露糖受体（CD206）特异性结合，有效诱导其向抗炎的M2表型极化。然而，这两类小分子口服给药的生物利用度极低，限制了其治疗应用。为克服这一瓶颈，本研究旨在开发一种生物活性水凝胶，将αKG封装于能高效进入细胞的“病毒样”尖刺状介孔二氧化硅纳米颗粒中，同时将D-甘露糖共价链接到水凝胶网络上。这种“具象化”的设计旨在实现两种小分子的局部、长效递送，以期协同性地重塑糖尿病局部的骨免疫微环境，从而高效促进骨缺损的再生修复。