仿生人工板层骨突破骨修复瓶颈 | 天津医科大学口腔医院张旭教授团队实现人工骨修复材料结构-性能-功能一体化

仿生人工板层骨突破骨修复瓶颈 | 天津医科大学口腔医院张旭教授团队实现人工骨修复材料结构-性能-功能一体化

近日，天津医科大学口腔医院张旭教授团队在国际知名期刊《化学工程杂志》（Chemical Engineering Journal，中国科学院1区 Top，5Y-IF：13.5）发表论文《通过结构 - 性能 - 功能一体化的 PAsp-Ca/胶原蛋白共组装策略构建人工板层骨替代自体骨》（PAsp-Ca/Collagen Co-assembly Strategy Creates Artificial Lamellar Bone Superseding Autografts through Structure-Property-Function Integration）。这项研究在生物仿生重建骨骼多等级结构方面取得了令人瞩目的进展，通过模拟天然板层骨的物理结构，将结构、力学特性以及生物功能整合至单一设计框架内，成功创造了一种人工板层骨(ALB)。它不仅能够模拟天然骨骼从纳米尺度到宏观尺度的组织结构，而且在再生性能方面超越了自体移植，为成骨材料的设计提供新的启发。



骨组织的成分与物理结构在骨缺损修复过程中具有关键作用。目前，非血管化自体移植仍受限于骨量不足及不可预测的吸收问题。而现有的成骨材料在生物活性和力学性能上仍无法与天然骨完全匹配。骨植入材料设计的核心挑战在于如何平衡多方面的需求：既要具备适宜的多孔结构以保证骨传导性，又要满足力学支撑的稳定性，同时保持与新生骨生长相匹配的降解速率。这些相互制约的要求迫使研究者在设计中作出战略性权衡，以寻求最佳的骨修复效果。

该研究展示了通过胶原与PAsp-Ca协同组装来重现天然板层骨形成的过程。基于调控胶原分级组装的大分子拥挤与电荷屏蔽原理，采用高浓度胶原与PAsp-Ca协同组装，引导胶原有序组装与交联，从而构建仿生有机支架。组装过程中，大量PAsp-Ca嵌入胶原内部，为高密度胶原基质的深度矿化奠定基础。矿化有机支架后获得的ALB支架高度匹配天然骨骼的结构特性，在大鼠下颌骨极限尺寸缺损模型中展现出优于自体移植的成骨性能。新骨形成与材料降解的速度匹配，持续至ALB完全被替代。该策略为提升成骨材料整体性能阈值开创了全新范式（图1）。



图1  ALB仿生合成和应用示意图

在一维模式下，PAsp-Ca与胶原协同组装促进胶原纤维的组装，获得的胶原纤维直径更大，尺寸更加均一，机械性能更强。并且，在组装过程中PAsp-Ca埋入胶原纤维内部，为后续胶原纤维的矿化做好准备，提升了矿化速率和矿化程度（图2）。



图2  一维模式下PAsp-Ca与胶原协同组装对单跟胶原纤维组装和矿化的影响

在三维模式下，PAsp-Ca与高浓度胶原协同组装获得胶原纤维团块，作为ALB的有机支架。在团块内胶原纤维致密有序排列，与天然骨中胶原纤维的排列方式高度相似。与PAsp-Ca协同组装提高了胶原纤维团块的交联程度和各项性能，为后续矿化做好准备（图3）。



图3  三维模式下PAsp-Ca与高浓度胶原协同组装构建ALB胶原有机支架

分子动力学模拟揭示，PAsp-Ca吸附诱导的空间位阻效应降低了胶原蛋白的柔韧性，从而促进分子排列更趋有序。通过调节电荷分布与介电环境，PAsp-Ca在增强分子间库仑相互作用的同时，促进胶原链间形成更多、更短且更强的氢键，进而强化胶原蛋白的组装与交联（图4）。


图4  分子动力学模拟探究PAsp-Ca与胶原协同组装促进胶原排序、组装和交联的机制

合成的ALB从微观到宏观层面再现了天然板层骨的多级有序结构，其微观力学性能与密质骨相当，宏观力学性能则介于松质骨与密质骨之间，从而为骨再生提供了理想的仿生微环境和适配的力学支撑（图5）。


图5  ALB的合成和性能表征

体内和体外实验揭示ALB的具有优异的生物相容性，能促进成骨分化并促进血管生成，是一种主动引导“血管化成骨”协同进程的先进骨修复材料。ALB材料在提升成骨活性、协调降解与成骨过程同步性以及维持长期修复稳定性等方面均展现出显著优势，其综合性能在多项关键指标上达到甚至超越自体骨移植这一临床金标准（图6~8）。ALB由此成功实现了从结构仿生、力学匹配到生物功能的系统整合，标志着骨修复材料在模拟并融合天然板层骨特性方面取得了重要突破。


图6  ALB的体外生物活性评价


图7  成骨活跃期ALB和周围骨组织的改建


图8  ALB的长期骨再生效果评价

张旭教授团队从事口腔软硬组织仿生再矿化、口腔生物材料和组织工程的研究。主持国家重点研发计划1项、国家自然科学基金面上项目3项, 获得国家发明专利11项（转化2项），省部级科技奖5项。本研究不仅丰富了成骨材料的设计理念，也为相关成果的进一步转化应用奠定了坚实基础。

作者简介

通讯作者：张旭



张旭，教授，博士生导师，国家重点研发计划首席科学家，天津市口腔软硬组织修复再生重点实验室口腔材料学带头人，中华口腔医学会口腔医学教育分会常委，口腔材料学专委会常委，《现代口腔医学杂志》常任编委，入选国际牙医师学院中国区 Fellow。组建了“硬组织仿生修复再生科研团队”，依托上述科研平台，建立了两性聚电解质仿生矿化体系、有机基质自组装与矿化协同进行模式、生物矿化三个“关键事件”及“龋病阻断”理论和技术。相关成果发表在Adv Mater、Adv Funct Mater、ACS Nano、Bioact Mater、J Dent Res等领域内TOP国际学术期刊，SCI论文累计100余篇，总被引3800余次（最高140余次/篇），h-index：35。主持国家重点研发计划1项、国家自然科学基金面上项目3项, 获得国家发明专利11项（转化2项），省部级科技奖5项，1个产品取得二类医疗器械产品注册证并上市销售。

第一作者：张珊



张珊，2023级学术型博士研究生，天津医科大学“复合型医学创新拔尖人才学术型博士研究生培养项目”培养博士生。研究方向为牙体硬组织仿生矿化、骨组织工程、硬组织仿生材料与口腔生物材料。以第一作者发表SCI论文2篇；获得全国发明专利1项。