牙变绿了，是何原因？

牙变绿了，是何原因？

红素血症的化学定义为血清胆红素浓度超过 1.5mg/100mL，可由新生儿期发生的多种疾病引发。高胆红素血症发作期间，胆红素会广泛沉积于全身各处，病情缓解后可从软组织中清除 ¹。但硬组织中的胆红素会被永久滞留，因为这类组织发育成熟后便丧失了代谢活性 ²。

伴血清胆红素水平升高的新生儿黄疸均为非生理性黄疸，其病因可包括感染、代谢异常、遗传异常及解剖结构异常，上述病因可导致胆汁流出道机械性梗阻，或损害肝脏的排泄功能与胆汁分泌功能。细菌感染与败血症是结合胆红素升高的常见病因，其中大肠埃希菌是已有报道中最常见的致病菌 ¹,³。本例患者的血培养结果同样为大肠埃希菌阳性。该细菌感染继发于赫希施普龙病（HIRSCHPRUNG’S DISEASE，又称先天性无神经节细胞性巨结肠），该病可导致结肠功能性梗阻，进而引发重度便秘与腹胀。鉴于赫希施普龙病所致牙齿绿色色素沉着极为罕见，现报道本例病例。

病例报告
患儿，男，17月龄，印度籍，因牙齿绿色变色为主诉就诊于我科。为明确病情，采集了患儿完整病史，并进行了全面的口腔内检查。患儿为头胎，母亲孕期无并发症，足月出生。但患儿存在先天性脑积水，出生后每次喂养后均出现呕吐，且自出生后 3~4 天起因无法排便出现腹胀（患儿出生后 24 小时内未排出胎便）。腹部超声检查提示多发肠管扩张、结肠增大。肾功能检查提示尿素、肌酐水平升高。患儿血清总胆红素水平为 5.3mg/dl，直接反应胆红素为 0.1mg/dl；6 天后两项指标分别进行性升高至 18.3mg/dl 与 7.3mg/dl；出生后 10 天，血清总胆红素最高达 30.3mg/dl，直接胆红素最高达 26.2mg/dl。



图1：17月龄患儿下颌乳牙的临床外观，可见牙体绿色色素沉着

结合患儿临床症状与腹部超声检查结果，诊断为赫希施普龙病。该病的病因是妊娠第 4~12 周，神经嵴来源的神经节细胞无法沿头尾方向正常迁移，导致全部或部分结肠组织中无神经节细胞分布⁴。结肠远端不同长度的肠管无法舒张，随病程进展最终引发结肠功能性梗阻。

患儿因结肠梗阻继发大肠埃希菌感染与败血症，进而引发高胆红素血症。患儿接受了药物治疗及结肠矫正手术，病情逐步好转，实验室检查与超声检查结果恢复正常后出院。出院后患儿持续接受随访与监测，同时对患儿父母进行了健康宣教，指导其后续为患儿提供高纤维饮食。患儿 17 月龄就诊时，口腔内检查可见所有已萌出乳牙均存在内源性绿色着色（绿牙症），口腔黏膜与牙龈无异常，所有牙齿均无龋坏。牙齿中 1/3 至颈 1/3 区域可见绿色色素沉着，切缘与咬合面可见轻度变色（图 1）。

患儿同时存在左耳先天性全聋、右耳先天性部分性耳聋，目前正由言语治疗师进行相关干预治疗。

讨论
目前尚无绿牙症的患病率统计数据，但其发病率极低，现有文献仅报道了 48 例相关病例。已报道的绿牙症患儿年龄范围为新生儿至 11 岁，其中 39 例报道了患儿性别：女性 20 例（51.3%），男性 19 例（48.7%），提示该病无性别易感性⁵。

43 例病例通过病史明确了绿牙症的病因：58.1%（25 例）由胆道闭锁所致，30.2%（13 例）由溶血病所致，2.3%（1 例）由胆管缺如所致，2.3%（1 例）由宫内溶血所致，2.3%（1 例）由胆管发育不良所致，2.3%（1 例）由败血症相关胆汁淤积所致⁵。截至目前，尚无赫希施普龙病相关绿牙症的报道。

赫希施普龙病（HSCR）于 1888 年由哈拉尔德・赫希施普龙首次报道，是功能性肠梗阻最主要的遗传性病因，活产儿发病率为 1/5000。该病为多因素致病，可呈家族性发病，也可散发。赫希施普龙病（先天性巨结肠）的病因是妊娠期间结肠神经节细胞迁移障碍，直肠抽吸活检可见神经节细胞缺如、神经干肥大，可明确诊断⁶。该发育异常属于神经嵴病（由神经嵴组织发育不良引发的疾病），其特征为肠道不同节段的肠壁内缺乏肠神经节细胞。神经节细胞来源于胚胎的神经嵴，这些细胞在胚胎肠道内的生长、存活、迁移或成熟过程中出现任何异常，均可能引发赫希施普龙病。

赫希施普龙病由 DNA 序列的遗传改变（突变）所致，引发该病的遗传改变来源多样：部分患者的基因突变为新发突变，即受孕时新出现、父母双方均不携带的突变；另一部分患者则从父母处遗传了一组特定的微小基因变异，共同导致了疾病的发生，其父母可能患病，也可能不患病。在绝大多数家系中，赫希施普龙病为散发病例，无相关家族史。截至目前，已发现 8 个与赫希施普龙病发病相关的基因，这一常见的先天畸形现已成为复杂遗传模式遗传病的研究模型。70% 的赫希施普龙病为孤立发病，12% 的病例合并染色体异常，其中 21 三体综合征是迄今为止最常见的合并症（占比 > 90%）⁷。结肠远端不同长度的肠管无法舒张，进而引发结肠功能性梗阻，患者的临床表现轻重不一，轻者仅表现为新生儿期肠梗阻，重者可在儿童期出现慢性进行性便秘。该病男性发病率高于女性，18% 的患者合并其他先天畸形。赫希施普龙病常合并神经系统、心血管系统、泌尿系统及胃肠道系统的发育异常，已报道的相关合并症包括先天性耳聋、脑积水、膀胱憩室、梅克尔憩室、肛门闭锁、室间隔缺损、肾缺如⁸。

约 80% 的患者在出生后数月内发病，表现为排便困难、喂养困难及进行性腹胀。高达 90% 的赫希施普龙病患儿出生后 24 小时内无法排出胎便，且易发生感染。

黄疸长期以来被认为是新生儿期与婴儿期感染的临床表现之一。已有报道显示，大肠埃希菌的内毒素可通过抑制非胆盐依赖组分（BSIF），引发胆汁淤积（胆盐排泄障碍）⁹。

研究发现，牙齿绿色着色的程度存在差异，与黄疸的持续时间及严重程度相关 ¹⁰。Miller 认为 ¹¹，要引发牙齿明显的绿色着色，胆红素浓度必须超过 30mg/100mL。Lorsch 等人首次对绿牙进行了镜下分析 ¹²，结果显示牙釉质与牙本质中可见亮绿色的新生儿线，且受累牙体组织易发生折裂。

乳牙是最常受累的牙列。新生儿期的全身性疾病继发高胆红素血症，可在牙体组织形成期间导致牙齿绿色色素沉着。乳牙的钙化过程始于宫内第 4 个月，至出生后 11 个月完成。处于发育形成阶段的乳牙受过量胆红素影响，发生内源性着色。目前尚无明确证据阐明色素进入牙体组织的机制，推测其可能通过通透性极高的牙本质扩散进入。既往认为该绿色色素为胆绿素，而近期研究证实其为胆红素 ¹³。

绿牙症的诊断通常基于患者的病史，以及黄疸与高胆红素血症的持续时间。其鉴别诊断包括：产色细菌或药物导致的外源性牙齿变色，以及牙本质发育不全、牙釉质发育不全、四环素着色、先天性红细胞生成性卟啉病导致的内源性牙齿变色。

为缓解患儿家长的焦虑，临床医生需准确评估未萌出恒牙列可能出现的损害。掌握牙齿的发育时序，并结合患儿总胆红素水平的病史，对于预测恒牙列绿色变色的程度与模式至关重要。

随着患儿年龄增长，变色乳牙的美学修复治疗的重要性日益凸显，这将有助于患儿的社交互动，提升其自信心。

绿牙的治疗方案可选择复合树脂冠修复、瓷冠修复、树脂充填修复及漂白技术。Giunta 与 Tsamtsouris 提出的治疗方案 ¹⁴，是采用紫外线透照法加速胆红素产物的分解与消散。鉴于绿色着色仅出现在出生后形成的牙体组织中，后续可进一步研究本例患儿第一恒磨牙牙尖是否会出现色素沉着，并对脱落的乳牙进行镜下分析。

参考文献

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作者：Swati Goyal,Piyush Mittal